《Scientific Reports》：Expression of sphingosine-1-phosphate receptor 1 in the brain of fatal cerebral malaria
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本研究针对脑型疟疾(CM)中血管完整性破坏这一核心病理环节，聚焦鞘氨醇-1-磷酸(S1P)及其受体S1PR1信号通路。研究人员通过免疫组化技术检测致死性疟疾患者脑组织中S1PR1的表达，并结合ELISA法测定血清S1P水平，发现CM组脑微血管和神经元S1PR1表达显著上调，且与血清S1P水平呈负相关。该结果首次揭示S1P/S1PR1信号轴在CM病理过程中的动态变化，为开发靶向S1PR1的辅助疗法提供理论依据。
在热带医学领域，脑型疟疾（Cerebral Malaria, CM）始终是笼罩在人类健康之上的一片阴云。这种由恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）感染引发的严重神经系统并发症，死亡率高达30%，其病理机制的核心在于寄生虫红细胞（Parasitized Red Blood Cells, PRBCs）在脑微血管内的异常滞留——这一过程被称为“滞留现象”（sequestration）。当疟原虫分泌的特定蛋白嵌入红细胞膜形成突起结构（knobs）后，这些被寄生的红细胞会像Velcro魔术贴一样牢牢粘附在血管内皮细胞上，进而阻塞微循环，引发脑组织缺氧、血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）破坏，最终导致致命的脑水肿与神经功能损伤。尽管既往研究已明确炎症因子风暴（如TNF-α、IL-1β）在其中的推波助澜作用，但如何从分子层面修复血管屏障功能，仍是当前治疗的盲点。
正是在这一背景下，泰国玛希隆大学热带医学院病理学团队将目光投向了鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate, S1P）信号系统。S1P是一种存在于红细胞、血小板和内皮细胞中的脂质信使，其通过与细胞膜上的S1P受体（S1PR1-5）结合，犹如一把钥匙开启维持血管紧密连接的生物锁。其中，S1PR1受体被证实是调控血管屏障完整性的“主力军”，它能促进内皮细胞间连接蛋白的组装，防止血浆渗漏。然而，在疟疾感染中，S1P/S1PR1通路是否参与CM的病理进程？其动态变化能否成为新的治疗靶点？这些问题驱动研究人员对致死性CM患者的脑组织展开深入探索。
为回答这一科学问题，研究团队从1990-2020年的档案库中筛选出23例恶性疟疾死亡病例的脑组织样本（含16例CM与7例非脑型疟疾NCM），并以10例正常脑组织为对照。他们采用免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）技术对脑切片中S1PR1的分布进行精确定位，同时通过酶联免疫吸附测定（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）检测患者血清S1P浓度。值得注意的是，所有CM病例均呈现典型的病理特征：脑微血管内PRBCs滞留率高达49.56%，伴有点状出血、环状出血及特征性的Dirck肉芽肿（激活的胶质细胞围绕血管形成的团状结构）。这些改变在NCM组中极轻微，印证了滞留现象与CM临床严重度的直接关联。
关键技术方法概览
本研究核心采用免疫组化（ABC法）定量分析脑组织中S1PR1表达，结合ELISA检测血清S1P水平。样本来源为玛希隆大学热带病理学系1990-2020年存档的致死性疟疾患者脑组织（含CM组16例、NCM组7例）与健康对照脑组织10例，血清样本独立采集自入院患者（CM组8例、NCM组7例）。通过光镜下计数S1PR1阳性血管/细胞比例与染色强度，计算总评分（Total Score, TS）；统计学分析采用Spearman相关性检验评估变量间关联。
S1PR1在脑组织中的表达定位
研究结果清晰显示，S1PR1的表达具有细胞类型特异性：在CM组中，脑微血管内皮细胞与神经元的胞浆内出现强烈的S1PR1染色（图2d-e），其总评分显著高于对照组与NCM组（p<0.001）；而星形胶质细胞等胶质细胞几乎无表达（图2a-e）。这一空间分布提示S1PR1可能分别通过调控血管通透性与神经元功能参与CM病理。尤其值得注意的是，在充满PRBCs的堵塞血管壁处，S1PR1表达尤为活跃，仿佛细胞在缺氧应激下试图启动屏障修复程序。
血清S1P水平的断崖式下降
ELISA数据揭示更引人深思的现象：CM患者血清S1P浓度（0.36 ± 0.03 nmol/mL）较健康对照组（1.41 ± 0.10 nmol/mL）暴跌约4倍，较NCM组（0.66 ± 0.04 nmol/mL）也显著降低（p<0.001）。这种“S1P耗竭”状态可能与疟疾中红细胞大量破坏、血小板减少及内皮功能损伤导致的S1P合成不足密切相关。
负相关性揭示的病理链条
进一步相关性分析发现，血清S1P水平与PRBCs滞留率呈显著负相关（rs= -0.817, p<0.001），而与脑血管（rs= 0.773, p<0.001）和神经元（rs= 0.653, p=0.001）的S1PR1表达呈负相关。这意味着，随着疟原虫滞留加剧、S1P水平骤降，脑组织可能通过上调S1PR1表达试图“捕获”残存的S1P以维持血管稳态——这种代偿机制恰似干旱土壤中植物根系加速伸展以汲取水分。
结论与展望
本研究首次在人体组织层面证实，致命性CM中存在S1P-S1PR1信号轴的显著紊乱：低血清S1P水平与高脑组织S1PR1表达构成一对相互撕扯的病理矛盾。这一发现不仅为CM的血管渗漏机制提供了新的分子解释，更指向潜在的干预策略——例如，临床已应用的S1PR1激动剂芬戈莫德（Fingolimod, FTY720）在疟疾实验模型中已被证实能增强内皮屏障功能，延长生存期。未来研究可深入探索S1PR1调控下游炎症因子（如NLRP3/caspase-1通路）的具体机制，或开发靶向S1PR1的纳米药物治疗方案。总之，这项发表于《Scientific Reports》的工作如同在CM治疗迷宫中点亮一盏信号灯，揭示S1P/S1PR1平衡或将成为逆转脑型疟疾危局的关键支点。
