《Journal of Inflammation Research》：Integrating Preoperative Preserved Ratio Impaired Spirometry and Inflammatory Markers to Predict Postoperative Complications and Survival in Esophageal Squamous Cell Carcinoma After Neoadjuvant Therapy
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本文探讨了术前保留比值受损肺功能（PRISm）与系统性炎症标志物（如SIRI、LMR）对接受新辅助治疗的食管鳞癌（ESCC）患者术后严重并发症（SPCs）及长期生存（OS/RFS）的预测价值。通过构建列线图模型，研究证实PRISm和炎症指标可独立预测并发症风险及生存结局，为个体化术前风险分层提供了实用工具，尤其适用于老年或高危患者的围术期管理优化。
背景
食管癌是全球重大健康负担，在恶性肿瘤中发病率排名第11位，癌症相关死亡原因中位列第7。食管鳞状细胞癌（ESCC）是东亚地区尤其是中国的主要组织学亚型。对于局部晚期ESCC患者，标准治疗方案包括新辅助治疗——如化疗（nCT）、放化疗（nCRT）或 chemoimmunotherapy（nCIT）——随后进行根治性食管切除术。
尽管手术技术和围术期管理取得进步，严重术后并发症（SPCs），特别是Clavien-Dindo III级或以上的并发症，发生率仍然很高。这些并发症与住院时间延长、医疗费用增加以及长期生存率较差相关。因此，寻找可靠的术前预测因子来预测SPCs和肿瘤学结局对于指导围术期管理和个体化治疗策略至关重要。
保留比值受损肺功能（PRISm）定义为第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比低于80%，同时FEV1/用力肺活量（FVC）比值保留（≥ 0.7）。这是一种独特的肺功能模式，未被归类为阻塞性或限制性。尽管常被忽视，PRISm影响7-13%的普通人群，并与全身炎症、心血管代谢合并症和死亡率增加相关。然而，其在胸部恶性肿瘤（包括ESCC）中的预后价值仍不清楚。
同时，全身炎症在影响手术恢复和癌症进展中起着关键作用。几种基于炎症的血液学指标——如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、全身免疫炎症指数（SII）和全身炎症反应指数（SIRI）——已成为免疫失衡和肿瘤促进性炎症的经济有效的标志物。这些指标已在包括ESCC在内的各种实体瘤中显示出预后效用。
尽管它们各自具有重要意义，但关于术前PRISm和全身炎症标志物在接受新辅助治疗和手术的ESCC患者中的联合预测价值的数据有限。据我们所知，尚未有整合的预后模型将呼吸功能和免疫炎症状态结合起来，以指导该人群的全面风险分层。
本研究旨在评估术前PRISm和炎症生物标志物对接受新辅助治疗后根治性食管切除术的ESCC患者短期结局（SPCs发生率）和长期结局（总生存期[OS]和无复发生存期[RFS]）的影响。我们还试图开发和验证预测列线图，以指导个性化临床决策并改善围术期风险分层。
方法
患者选择
这项回顾性研究纳入了2016年1月至2021年12月期间在福建医科大学附属协和医院接受新辅助治疗后根治性食管切除术的、经组织学确诊的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。纳入标准：（1）年龄在18至75岁之间；（2）组织学确诊为ESCC；（3）根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统，临床分期为II–IVA期；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0–2分。排除标准：（1）并发其他恶性肿瘤或正在接受其他癌症的抗癌治疗；（2）术后病理显示混合组织学肿瘤类型；（3）存在其他已知的、显著影响肺功能的呼吸道疾病是排除标准。这些疾病主要包括表现为孤立性小气道功能障碍（例如，早期闭塞性细支气管炎）、间质性肺病和严重肺气肿的病症；（4）术前肺功能检查显示FEV1/FVC < 0.7。共有224名患者符合所有资格标准并被纳入最终分析。该研究经福建医科大学附属协和医院伦理委员会批准（批准号：2025KY081），并遵循《赫尔辛基宣言》及其修正案进行。由于研究的回顾性性质，知情同意被豁免。
术前检查
所有患者均在术前7天内进行肺功能检查。记录以下参数：第一秒用力呼气容积（FEV1；实际值和预计值）、用力肺活量（FVC；实际值和预计值）、FEV1/FVC比值、FVC 25%、50%和75%时的最大呼气流量（FEF25、FEF50、FEF75）以及最大自主通气量（MMV）。所有患者均在术前1周内完成血液学分析，包括回顾性评估中性粒细胞（NEU）、单核细胞（MO）、淋巴细胞（LY）和血小板（PLT）计数。炎症指标计算如下：NLR（NEU/LY）、PLR（PLT/LY）、LMR（LY/MO）、SII [（PLT × NEU）/LY] 和 SIRI [（NEU × MO）/LY]。
治疗方案
患者接受三种新辅助方案之一：化疗（nCT）、chemoimmunotherapy（nCIT）或放化疗（nCRT）。nCT组每三周接受2-4个周期的紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）联合铂类药物。在nCIT组中，相同的化疗方案与静脉PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗或信迪利单抗，200 mg）联合使用。nCRT组患者接受相同化疗并同步放疗，总剂量为50.4 Gy，分23次完成。根治性食管切除术在治疗完成后4-6周进行，使用微创（腹腔镜/胸腔镜）或机器人辅助技术（da Vinci），采用McKeown或Ivor Lewis入路。所有病例均进行标准化的两野淋巴结清扫术，如果冰冻切片证实右侧喉返神经淋巴结转移，则术中转为三野清扫。
随访
短期结局定义为Clavien-Dindo分级≥III级的SPC。对于长期结局，在前两年每3个月进行一次随访评估，第3至5年每6个月一次，5年后每年一次。随访检查包括血液学检查、颈部/胸部/腹部增强CT、颈部和腹部彩色多普勒超声、上消化道内镜检查，必要时进行PET/CT检查。根据随访结果记录OS和RFS。
统计分析
连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，并根据情况使用Student t检验或Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以频数和百分比表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。使用单变量和多变量逻辑回归分析来确定严重术后并发症（SPCs）的独立预测因素。使用Kaplan-Meier曲线（Log rank检验）和Cox比例风险模型评估生存结局，包括总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。将多变量分析中具有统计学意义的变量纳入使用R软件（版本4.2.1）的“rms”包构建的列线图中。通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型性能。双侧P值 < 0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者特征
共有224例经组织学确诊的ESCC患者被纳入分析，这些患者均接受了新辅助治疗后根治性食管切除术。其中，58例患者（25.9%）被归类为PRISm，166例（74.1%）肺功能正常。基线临床特征总结于表1。该队列包括169名男性（75.4%）和55名女性（24.6%），中位年龄为62岁（范围：38-75岁），平均体重指数（BMI）为22.01 ± 2.93 kg/m2。肿瘤最常见于胸中段食管（61.6%），其次是胸下段（28.1%）和胸上段（10.3%）。新辅助方案包括nCT（148例，66.1%）、nCRT（45例，20.1%）和nCIT（31例，13.8%）。PRISm组和正常组之间的基线人口统计学特征、肿瘤位置、临床分期和治疗方案无显著差异（所有P > 0.05）。然而，PRISm组的平均FEV1（2.24 ± 0.53 vs 2.72 ± 0.60 L）、FVC（2.73 ± 0.64 vs 3.28 ± 0.70 L）、FEF50（2.99 ± 1.21 vs 3.65 ± 1.22 L/s）和FEF75（0.98 ± 0.58 vs 1.20 ± 0.51 L/s）显著较低（所有P < 0.01），而FEV1和FVC占预计值百分比相似。两组间的炎症标志物（NLR、PLR、LMR、SII、SIRI）无显著差异。值得注意的是，PRISm组的严重术后并发症发生率显著更高（31.0% vs 7.8%，P < 0.001）。
血液学指标：ROC曲线分析
进行了ROC曲线分析以评估术前血液学炎症标志物对总生存期（OS）的预后价值。AUC值如下：NLR为0.512（95% CI：0.431–0.592）；PLR为0.568（95% CI：0.488–0.647）；LMR为0.524（95% CI：0.444–0.604）；SII为0.519（95% CI：0.437–0.600）；SIRI为0.472（95% CI：0.392–0.553）。所有五个标志物对OS的判别能力有限，AUC低于0.6，表明作为连续变量使用时预后性能较弱。因此，使用Youden指数确定最佳截断值：NLR为3.302；PLR为141.373；LMR为2.278；SII为477.111；SIRI为0.751。随后将患者按每个标志物分为高组和低组：NLR（高组43例，低组181例）、PLR（高组94例，低组130例）、LMR（高组183例，低组41例）、SII（高组98例，低组126例）、SIRI（高组51例，低组173例）。这些二分变量用于单变量和多变量分析，以评估其与SPCs、OS和RFS的关联。
PRISm预测SPCs的发生
在该队列中，SPC的总发生率为13.84%（31/224）。术前存在PRISm的患者SPC发生率显著高于肺功能正常者（31.0% vs 7.8%，P < 0.001）。最常见的SPC包括肺炎（67.7%）、吻合口漏（51.6%）、心房颤动和手术部位感染。单变量逻辑回归确定PRISm（OR：5.296；95% CI：2.395–11.713；P < 0.001）和SIRI升高（OR：0.324；95% CI：0.094–1.112；P = 0.073）为潜在预测因子。在多变量分析中，PRISm（OR：6.158；95% CI：2.715–13.966；P < 0.001）和SIRI（OR：0.237；95% CI：0.066–0.856；P = 0.028）仍然是SPCs的独立预测因子。其他肺功能变量（例如FEF25、FEF50、FEF75、MMV）和新辅助方案（nCT、nCIT、nCRT）与SPC发生率无显著关联。开发了一个结合PRISm和SIRI的列线图，显示出良好的判别性能（AUC = 0.726；95% CI：0.633–0.818）。校准图显示预测的和观察到的SPC概率之间具有良好的一致性（Hosmer-Lemeshow检验：χ2= 0.022，df = 1，P = 0.882）。决策曲线分析（DCA）证实了模型的临床实用性，在10%–50%的风险阈值范围内，其净收益优于“全部治疗”或“全部不治疗”策略。
PRISm对长期生存的影响
Kaplan-Meier生存分析显示，PRISm组和正常肺功能组之间的长期结局存在显著差异。正常组患者的3年总生存（OS）率显著更高，为78.0%，中位OS在随访期间未达到。相比之下，PRISm组的3年OS率为53.1%，中位生存时间为44个月（95% CI：31.0–65.0）（p < 0.001）。类似地，PRISm组的无复发生存（RFS）结局显著更差。正常组的3年RFS率为81.1%，未达到中位RFS，而PRISm组的3年RFS率为50.1%，中位RFS为39个月（95% CI：23.0–59.0）（p < 0.001）。这些差异在更长的随访期中持续存在，正常组的5年OS和RFS率分别为78.8%和63.8%，而PRISm组分别为31.3%和28.6%。
单变量Cox回归确定了几个OS的显著预后因素，包括PRISm（HR：2.472；95% CI：1.588–3.847；P < 0.001）、低LMR（HR：0.578；95% CI：0.353–0.944；P = 0.028）、晚期病理淋巴结分期（ypN1–3）、部分或无病理反应（HR：2.074；95% CI：1.270–3.387；P = 0.004）以及FEF50降低（HR：0.817；95% CI：0.679–0.983；P = 0.032）。对于RFS，显著的单变量预测因素包括PRISm（HR：2.444；P < 0.001）、高NLR（HR：1.625；P = 0.049）、低LMR（HR：0.535；P = 0.009）、SPC发生（HR：1.752；P = 0.039）、病理淋巴结分期、nCRT（HR：3.124；P = 0.022）以及FEF50降低（HR：0.803；P = 0.017）。在多变量分析中，PRISm（HR：1.975；P = 0.006）、ypN分期（ypN1–3，所有P < 0.01）、nCRT（HR：3.094；P = 0.034）和FEF50（HR：0.769；P = 0.011）仍然是RFS的独立预测因素。SPC和NLR在调整后失去显著性。这些发现强调了肺功能受损、炎症和淋巴结负荷对OS和RFS的预后影响。有趣的是，nCRT与复发相关，但与OS无关，这表明治疗相关的复发风险可能受宿主因素和肿瘤生物学的影响。
使用多变量Cox模型的系数构建了OS和RFS的列线图。对于OS，得分低于80对应>90%的3年生存率，得分低于40预测>90%的5年生存率。该列线图显示出强大的性能，3年和5年OS的AUC分别为0.742和0.833，并且校准良好。时间依赖性AUC证实其优于TNM分期，DCA显示在20%–80%的风险阈值范围内具有更大的净收益。
RFS列线图同样表现出强大的判别能力（3年AUC：0.700；5年AUC：0.802）和良好的校准。它在时间依赖性分析中优于TNM分期，并在DCA中提供了更优的临床实用性。这些模型为接受新辅助治疗的ESCC患者的个体化生存预测和治疗计划提供了实用工具。
讨论
迄今为止，很少有研究全面评估保留比值受损肺功能（PRISm）在食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的临床意义，特别是那些接受新辅助治疗后手术的患者。
本研究首次证明，术前PRISm与接受新辅助治疗后根治性手术的ESCC患者较高的严重术后并发症（SPCs）发生率和较差的长期结局——包括总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）——显著相关。从机制上讲，PRISm的特征是小气道功能障碍，这可能使患者易出现通气不足、纤毛清除功能受损和氧弥散能力降低。这些呼吸限制可能导致术后肺部并发症，如肺炎、吻合口漏和心房颤动。多变量逻辑回归确定PRISm（OR：6.158）和降低的全身炎症反应指数（SIRI）（OR：0.237）是SPCs的独立预测因子。这些发现与COPDGene研究一致，该研究报告PRISm患者通常表现出静息氧饱和度降低和全身炎症加剧。PRISm特有的缺氧状态可能诱导内皮功能障碍并促进炎症细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，从而加剧感染和缺血性并发症的风险。在接受过新辅助治疗的食管癌患者这一特定人群中，术前SIRI低可能并不表示健康的免疫状态，而是反映了某种程度的治疗相关免疫抑制或免疫麻痹。虽然化疗和/或放疗可以杀死肿瘤细胞，但它们也可能对免疫系统产生深远影响——特别是导致显著且持续的淋巴细胞耗竭。在这种情况下，过度抑制的免疫系统可能无法对手术创伤产生有效和适当的炎症反应，而这种适度的炎症反应对于启动组织修复和防御术后感染至关重要。
在生存分析中，PRISm与较差的OS和RFS独立相关，这与先前在其他恶性肿瘤中将PRISm与全因死亡率和癌症特异性死亡率联系起来的研究一致。潜在的机制包括心肺储备减少、合并代谢性和心血管疾病以及持续的促炎状态。此外，受损的通气功能可能限制患者对新辅助治疗的耐受性并阻碍术后恢复，最终影响肿瘤学结局。这些发现强调了常规肺功能测试的重要性，特别是对于老年或高危手术候选人。FEF50的降低通常表明外周小气道的早期病变或功能障碍。在接受新辅助治疗和根治性食管癌手术的患者中，脆弱的小气道可能更容易受到治疗相关毒性或手术创伤的影响。这可能会影响术后肺部并发症的易感性，也间接反映了全身的脆弱状态，最终影响患者的长期生存结局。
我们的研究也验证了全身炎症生物标志物的预后意义。SIRI降低与SPCs独立相关，而低淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）预测较差的OS。这些指标反映了肿瘤促进性炎症与宿主免疫监视之间的动态相互作用。在ESCC中，新辅助治疗可能加剧全身炎症，进而导致愈合受损、复发和转移。先前在胃癌和胰腺癌中的研究报告了类似的关联，加强了这些标志物的转化相关性。
值得注意的是，病理淋巴结状态（ypN1–3）和次优肿瘤退缩（TRG）也显著预测较差的生存结局，这与先前将淋巴结降期和组织病理学反应与新辅助治疗后改善结局联系起来的证据一致。有趣的是，接受新辅助放化疗（nCRT）的患者与接受化疗或chemoimmunotherapy的患者相比，RFS更短，这表明治疗方式可能影响复发动态，应根据个体风险特征进行定制。
基于PRISm，本研究提供了几种强大的预测工具。一方面，结合PRISm状态和SIRI水平建立的SPCs列线图有助于临床医生识别高风险人群，从而制定个体化的手术方法和围术期管理模式以提高患者生存率。另一方面，基于PRISm、肺功能、LMR水平和术后病理结果的OS列线图不仅反映了患者的肿瘤学特征，还反映了他们的炎症状态和潜在的心肺功能障碍。这使得能够更全面地捕捉影响OS的全因死亡率的核心因素。这些模型使用Bootstrap方法进行了内部验证。其良好的C指数和校准曲线表明预测准确性可靠且过拟合风险低。特别重要的是，决策曲线分析（DCA）从临床决策的角度证实了模型的实用性。这些工具有望成为临床医生强大的决策支持辅助工具。
这项研究有几个局限性。首先，其回顾性、单中心设计可能引入选择和信息偏倚。其次，新辅助方案和治疗周期的异质性可能混淆结局比较。第三，PRISm的肺功能分类缺乏普遍接受的阈值，并且所有炎症标志物的截断值都是通过ROC曲线分析和最大化Youden指数的方法基于本研究的总数据集确定的，可能限制外部可重复性。最后，样本量可能降低统计效能，特别是在亚组分析中。需要进行前瞻性多中心验证以确认PRISm和全身炎症标志物在不同人群中的预测价值。进一步的研究还应探索PRISm相关炎症的生物学机制及其在肿瘤进展和治疗抵抗中的作用。本研究中提出的列线图表现出良好的性能；然而，其实际应用仍需要在外中心进行进一步验证。
结论
术前PRISm可独立预测接受新辅助治疗和手术的ESCC患者的严重术后并发症和较差的生存率。全身炎症标志物，尤其是SIRI和LMR，也具有预后价值。我们开发了整合PRISm、炎症和病理学的列线图，其在预测并发症和生存方面优于TNM分期。这些工具可能支持个性化风险分层并指导围术期决策。值得进行进一步的前瞻性验证。我们相信这些工具有望成为临床医生评估接受新辅助治疗和手术的ESCC患者围术期风险和预后的有力辅助工具，并具有显著的临床转化潜力。
