《Journal of Oral Microbiology》：Oral microbiome-SASP-aging axis: mechanisms and targeted intervention strategies for age-related diseases
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本综述系统阐述了“口腔微生物组-衰老相关分泌表型（SASP）-衰老”轴在年龄相关疾病中的核心作用，揭示了口腔菌群失调通过代谢产物和毒力因子直接调控SASP分泌、驱动慢性炎症的新机制。文章创新性地提出了该轴线的统一理论框架，并总结了靶向该轴的SASP抑制剂、益生菌、中药及纳米疗法等干预策略，为年龄相关疾病（如阿尔茨海默病、糖尿病、骨质疏松症等）的防治提供了前沿见解和转化方向。
ABSTRACT
Background
全球人口老龄化正加剧年龄相关疾病的负担。细胞衰老及其伴随的衰老相关分泌表型（SASP）通过介导慢性炎症，成为疾病进展的关键驱动因素。作为人体第二大微生物群落，口腔微生物组在系统性衰老病理学中占据核心地位，其失调及其与SASP的相互作用在此过程中至关重要。
Objective
本综述旨在探讨口腔病原体如何通过微生物代谢物和毒力因子直接调控SASP分泌，从而驱动年龄相关疾病发病机制的机理；提出“口腔微生物组-SASP-衰老”轴这一统一框架；总结靶向此轴线的治疗干预措施；并为精准调控“微生物组-SASP-衰老”级联反应提出未来发展方向。
Design
本文采用叙述性综述的形式，综合分析了关于口腔微生物组、SASP与年龄相关疾病之间相互作用的现有文献。综述重点关注口腔病原体介导的SASP调控机制、靶向“口腔微生物组-SASP-衰老”轴的治疗策略，以及在精准治疗递送和联合疗法方面的潜在进展。
Results
“口腔微生物组-SASP-衰老”轴是这些病理变化的统一框架。靶向此轴的SASP抑制剂、益生菌和中药在年龄相关疾病管理方面展现出潜力。此外，文章提出了时空精准递送系统和益生菌-中药联合疗法，用于精准调控“微生物组-SASP-衰老”级联反应。
Conclusions
“口腔微生物组-SASP-衰老”轴是驱动年龄相关疾病的关键通路。靶向此轴的治疗策略对这些疾病的临床管理具有重要前景。未来在时空精准递送系统和联合疗法方面的进展有望实现对“微生物组-SASP-衰老”级联反应的精准调控，为年龄相关疾病的预防和治疗开辟新途径。
Introduction
近年来，日益加重的全球人口老龄化负担推动着人们制定策略以延长健康寿命并应对老年人的健康挑战。衰老是一个不可避免的生物学过程，其特征是组织和器官功能进行性下降、代谢失调和代谢物浓度改变，所有这些都增加了年龄相关疾病的风险。细胞衰老是衰老的一个基本标志。这一过程由多种应激源触发，其定义为不可逆的细胞周期停滞和复杂的衰老相关分泌表型（SASP）的形成。衰老细胞的积累对组织微环境产生有害影响，包括促进炎症和组织功能障碍，从而在系统性代谢功能障碍和各种年龄相关病理中发挥独特作用。
口腔微生物组被誉为人体第二大微生物群落，是人类衰老的“第二肠道”微生物库。它是一个高度多样化的生态系统，包含细菌、真菌和病毒。迄今已发现，口腔微生物组通过调节代谢和免疫通路，显著影响宿主的全身和口腔健康。近来的关注点集中于细胞衰老与口腔微生物组失调之间的相互作用及其对宿主健康的影响。有证据表明口腔微生物组可通过刺激SASP介导的全身性慢性炎症来加速疾病进展，但它们相互作用的复杂性及其对宿主衰老的集体影响尚不清楚。
Cellular senescence and SASP
1961年，Hayflick等人首次描述了正常人类细胞中稳定、不可逆的生长停滞现象，称之为“细胞衰老”，并确定其为衰老的基本机制。细胞衰老过程中出现的生物标志物，如DNA损伤、端粒缩短、氧化应激增加以及关键细胞周期因子p16Ink4a和p21Cip1的表达，已成为年龄相关慢性疾病的关键治疗靶点。
SASP概念由Campisi等人于2008年正式提出，描述了一种在慢性炎症和组织退化中具有重要作用的内在衰老表型。SASP指的是衰老细胞在应激条件下分泌到局部和全身组织微环境中的介质，包括各种生长因子（如TGFβ）、趋化因子（如CXCL1/CXCL2）、促炎细胞因子（如IL-1α, IL-1β, IL-11, TNF-α）、蛋白酶（如MMPs）和细胞外囊泡。因此，SASP的功能影响是双重的：在年轻个体中，它通常通过招募免疫细胞清除衰老细胞来促进组织修复和抑制肿瘤；然而，随着年龄增长，由于衰老细胞积累导致的SASP因子慢性积累，成为引发各种衰老相关病理特征的关键触发因素。
对衰老的理解是一个不断扩展的概念。慢性炎症和微生物群失调被认为是人类衰老过程中的两个关键因素。微生物群组成和功能的改变与衰老密切相关。越来越多的证据强调，宿主-微生物组的双向通讯对于正常生理功能至关重要。因此，失调可导致宿主出现各种病理状况，包括慢性炎症和疾病进展。
Oral microbiota and SASP
SASP因子的产生和分泌受到复杂的内外部因素网络精确调控，远不止口腔微生物群的影响。内部调控因素包括氧化应激等诱导的DNA损伤，直接激活DNA损伤反应通路，促使衰老细胞分泌IL-6和TNF-α等促炎因子；端粒损耗触发复制性衰老，并通过涉及p53和p16Ink4a的下游信号级联维持SASP分泌。口腔微生物群失衡是这个调控网络中的重要一环，但它与肠道微生物群失衡、代谢应激和环境暴露协同作用，共同构成一个“SASP调控网络”，加速生理性衰老和病理性疾病。
口腔微生物群与其宿主环境是相互依存的关系。通常，微生物群落与宿主之间处于稳态，支持正常的组织和免疫系统发育。然而，宿主环境的恶化（如由于损伤或炎症）会破坏口腔微生物群的生态平衡，其特征是有益微生物减少和病原体增加，从而促进疾病进展。事实上，口腔微生物群失调被认为是龋齿和牙周病等常见口腔疾病的直接前兆。口腔微生物可通过唾液和食物易位到胃肠道，或通过伤口进入血液，从而引发全身性炎症和年龄相关疾病。因此，口腔微生物群失调与许多全身性疾病的进展有关。
与肠道微生物组类似，人类口腔微生物组会随着衰老而出现失调。这种渐进性变化与局部和全身的炎症性衰老密切相关。与年龄相关的生理功能下降、免疫力减弱、口腔黏膜屏障功能减弱、唾液分泌减少和口腔自洁能力减弱共同导致口腔微环境失调和病原微生物增殖。口腔中促炎因子的释放会破坏全身稳态，而宿主的全身状态又反过来影响口腔微生物群。
衰老过程形成了一个口腔微生物群-SASP-衰老轴。口腔病原体直接加剧SASP。在小鼠模型中，牙龈卟啉单胞菌通过外泌体加剧周围树突状细胞的衰老。具核梭菌在化疗后进一步促进食管鳞状细胞癌细胞的SASP分泌，从而改变其耐药性和癌症进展。伴放线聚集杆菌释放大量炎症因子，如IL-6、IL-8、RANKL和毒素，加剧牙周炎。同时，升高的SASP破坏口腔-肠道微生物群，从而形成一个正反馈循环，进一步驱动衰老传播。
The role of oral microbiota-mediated SASP in age-related diseases
口腔微生物组失调与各种年龄相关疾病关系的研究日益增多。与衰老相关的炎症表型可能有助于慢性疾病的发展。如前所述，口腔微生物群失调与衰老细胞分泌SASP因子密切相关。
Inflammatory bowel disease
炎症性肠病（IBD）是一种与微生物组改变或失调密切相关的慢性胃肠道炎症。研究表明，IBD患者通常表现出肠道微生物群多样性减少，同时口腔微生物群（如牙龈卟啉单胞菌、具核梭菌和肺炎克雷伯菌）在肠道中的异常定植率显著升高。SASP是连接口腔微生物群失调与IBD的关键分子桥梁。研究表明，衰老的肠上皮细胞和免疫细胞释放的SASP因子（IL-6、IL-1β和MMP3）会加剧肠道炎症。值得注意的是，牙龈卟啉单胞菌的LPS（一种关键的细菌代谢物）通过部分TLR4依赖性通路（主要由树突状细胞等常驻免疫细胞介导）上调SASP分泌，从而建立“口腔微生物组-SASP-炎症”正反馈循环。
Alzheimer’s disease
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其病理机制与衰老密切相关。最近的研究表明，衰老的小胶质细胞和星形胶质细胞激活关键信号通路（如NF-κB通路），驱动SASP成分的释放，其特征包括IL-6、IL-8和SERPINA3N等因子。这些SASP成分直接损伤神经元，促进Aβ沉积，并诱导Tau病理，同时还破坏血脑屏障（BBB），形成神经炎症的恶性循环，最终加速脑衰老和AD病理进展。此外，AD的病理进展也与口腔微生物组的改变有关。例如，牙周病原体牙龈卟啉单胞菌通过日常口腔活动进入血液，穿过血脑屏障进入大脑，并通过多种机制驱动AD病理进展，包括释放毒力因子、直接神经损伤和Tau病理、以及诱导Aβ产生和炎症。
Diabetes
2型糖尿病（T2DM）是老年人健康负担的主要因素之一。研究表明，老年T2DM患者的口腔微生物组以厚壁菌门为主，而年轻患者则以变形菌门为主。研究指出，口腔微生物组失调和SASP在T2DM的病理进展中起关键调控作用。此外，SASP是连接微生物组失调和代谢异常的核心分子桥梁。衰老的β细胞分泌的SASP（例如IL-6、TNF-α和CXCL1）可以通过内分泌途径直接抑制胰岛素信号或加剧全身胰岛素抵抗。最近的研究揭示，口腔病原体通过调控SASP来影响糖尿病的病理进展。
Osteoporosis
骨质疏松症（OP）是一种常见的年龄相关疾病，其特征是骨密度降低和全身性骨微结构紊乱。研究表明，被破坏的口腔微生物稳态是骨质疏松症的一个重要致病因素。衰老的骨细胞分泌SASP因子（IL-6和IL-8），促进破骨细胞分化并抑制成骨细胞活性，导致骨丢失。老年女性骨组织中p16Ink4a和p21Cip1的高表达证实了衰老与骨质疏松症之间的直接关联。口腔微生物组调节骨代谢，并与骨质疏松症有很强的关联。
Targeting the oral microbiota and SASP for the treatment of age-related diseases
SASP inhibitors
SASP作为衰老细胞与其微环境之间信息交换的核心功能介质，其异常激活重塑局部组织微环境，在各种年龄相关疾病（包括神经退行性疾病、骨关节炎和心血管疾病）的发生和进展中发挥决定性调控作用。鉴于SASP的病理驱动效应，调控SASP的小分子抑制剂和生物制剂是衰老生物学和疾病干预的核心研究焦点。
NF-κB信号作为SASP调控网络中的核心转录因子，通过介导IL-6和TNF-α等促炎因子的转录激活来维持SASP的持续性。JAK-STAT信号通路通过介导细胞因子级联信号，导致SASP持续激活。mTOR是连接细胞代谢状态与衰老过程的关键分子开关。p38丝裂原原活化蛋白激酶（MAPK）通过耦合细胞应激信号与转录调控网络，直接参与SASP的启动。SASP调控还涉及细胞器相互作用和应激信号。
Probiotics
口服益生菌可以通过调节口腔微生物群的平衡、增强口腔屏障功能，特别是通过调节宿主的局部和全身免疫反应（通过抑制过度炎症）来有效改善牙周健康。这种作用有助于通过“口腔-全身”轴降低全身炎症水平，从而间接抑制炎症性衰老过程和远处组织SASP的产生。近年来，口服益生菌，特别是基因工程菌株，通过靶向调控“微生物组-宿主衰老轴”，为干预细胞衰老相关疾病提供了新的治疗途径。
Traditional Chinese medicine
最近的研究揭示，多种中药及其活性成分可以有效调控SASP成分的表达和分泌，从而干预相关疾病的进展，显示出独特的治疗潜力。芹菜素作为一种膳食来源的黄酮类化合物，已被确定为一种抗衰老剂，可阻止急性应激相关表型向慢性、有害的SASP转变。在神经退行性疾病领域，中药成分表现出显著的SASP抑制效力。对于代谢疾病相关的认知障碍，复方中药滋肾万方（ZSWF）通过明确的机制发挥作用。在骨骼疾病中，靶向SASP的策略也显示出治疗价值。益生菌和草药生物活性成分的协同作用日益受到关注。
Nanotherapy
近年来，纳米技术在医学领域迅速发展，为年龄相关疾病的干预策略带来了革命性突破。纳米材料凭借其独特的物理化学性质，包括精确的尺寸控制、功能化的表面特性、优异的生物相容性，以及在靶向递送和增强疗效方面的显著优势，已成为推动精准医学发展的关键力量。
Conclusions and prospects
细胞衰老及随之而来的SASP是年龄相关代谢紊乱及其并发症的核心致病驱动因素，使得以衰老为靶点的治疗方法成为管理年龄相关疾病的一个前景广阔的前沿领域。本综述系统阐述了“口腔微生物群-SASP-衰老”轴在代谢失衡中的调控机制以及靶向该轴的治疗策略，包括SASP抑制剂、基因工程益生菌、中药活性成分和纳米疗法，这些策略在临床前研究中显示出在调节衰老信号级联和恢复代谢稳态方面的显著功效。然而，将这些临床前进展转化为临床可行的干预措施仍面临许多未解决的挑战。
总之，靶向“口腔微生物群-SASP-衰老”轴在改变年龄相关代谢紊乱的临床管理方面具有巨大潜力。
