综述：解码神经退行性疾病中的突触失衡：从病理分析到靶向干预

《Ageing Research Reviews》：Decoding synaptic imbalance in neurodegenerative diseases: From pathological analysis to targeted intervention

突触损伤是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的早期共同病理特征，涉及异常蛋白聚集、钙失衡、氧化应激及神经炎症等多机制，需通过生物标志物（如脑脊液和血液指标）实现早期诊断，并针对突触保护（抑制蛋白毒性、调节蛋白稳态等）开发靶向疗法。

　　

熊丽|芮婉|杨钊|吴玉萌|陈学华|李倩倩|罗成亮

中国昆明医科大学法医学学院法医学系，国家药物成瘾医学重点实验室，昆明650500

摘要

突触是中枢神经系统（CNS）中传递、整合和存储信息的核心功能组件。其功能依赖于突触前膜、突触间隙和突触后膜这三者之间的协同作用——这些结构共同维持着神经递质的释放、突触后信号传导以及突触可塑性。值得注意的是，突触损伤是衰老及相关神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的早期共同病理特征。这种损伤发生在神经元细胞体死亡和临床症状出现之前，其位置和严重程度直接影响疾病表型。重要的是，这种突触功能障碍与每种疾病的特异性病理蛋白密切相关。本文综合了当前关于与年龄相关的神经退行性疾病中突触损伤的研究进展，详细阐述了AD、PD、HD和ALS中突触损伤的位点特异性病理特征及其与疾病相关病理标志物的关联。此外，本文还探讨了驱动突触功能障碍的五个核心机制：病理蛋白的毒性作用、突触蛋白稳态失调、兴奋性毒性伴随钙平衡紊乱、氧化应激和炎症反应以及神经营养因子的缺乏。最后，本文总结了潜在的生物标志物和针对性干预策略，旨在为神经退行性疾病的机制研究、早期诊断和临床管理提供系统参考。

引言

突触是将神经元相互连接或与效应细胞连接的特化连接结构，在中枢神经系统（CNS）中负责信息的传递、整合和存储（Xiong等人，2024年）。在正常生理条件下，典型的化学突触通过突触前膜、突触间隙和突触后膜的协调作用实现神经递质的释放、突触后信号转导以及突触可塑性的调节。其中，突触可塑性是学习、记忆和神经发育的分子基础（Rizo，2022年）。

在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中，突触损伤是一个早期且普遍存在的病理特征（Wilson等人，2023年）。突触损伤发生在神经元细胞体死亡和临床症状出现之前，其位置和严重程度与疾病表型密切相关。例如，AD中海马体和内嗅皮层的早期突触丢失会导致记忆障碍（Ribari?，2023年）；PD中黑质和纹状体的多巴胺能突触损伤会导致运动迟缓（Dickson，2018年）；HD中纹状体的突触优先受损和破坏会导致舞蹈样运动（Reiner和Deng，2018年）；ALS中神经肌肉接头（NMJs）的损伤会直接导致肌肉无力（Valdez等人，2012年）。现有研究表明，这种损伤与特定疾病的病理蛋白密切相关（Bezprozvanny和Hiesinger，2013年），包括AD中的Aβ寡聚体（AβO）和tau缠结（Watamura等人，2025年）、PD中的α-突触核蛋白（α-syn）聚集体（Calabresi等人，2023年）以及HD中的突变型亨廷顿蛋白（mHTT）（Gu等人，2025年）。然而，仍有一些关键问题尚未得到解答，需要系统性的整理和深入探索：病理蛋白如何通过多种途径引发突触结构损伤和功能异常，不同疾病中的突触损伤有哪些共同的机制和独特的特征，以及如何基于这些机制开发早期诊断生物标志物和针对性保护策略。

衰老是神经退行性疾病的主要风险因素。鉴于突触损伤在年龄相关神经退行性疾病病理进展中的核心作用，本文重点关注上述四种神经退行性疾病，系统地整理了突触损伤的位点特异性、结构和功能变化及其与病理标志物的相关性。此外，本文还探讨了五种核心的损伤机制，包括病理蛋白的毒性作用、突触蛋白稳态紊乱、兴奋性毒性、氧化应激和炎症反应以及神经营养因子不足。在此基础上，本文概述了可通过脑脊液（CSF）、血液和神经影像学检测到的突触损伤早期诊断的生物标志物。最后，本文提出了针对性的治疗策略，包括抑制病理蛋白的产生和聚集、调节突触稳态以及减轻兴奋性毒性，旨在为神经退行性疾病的机制研究、早期诊断和临床干预提供全面参考。

节选

神经退行性疾病中突触损伤的病理特征

本节系统回顾了与年龄相关的神经退行性疾病中突触损伤的位点特异性病理特征，并重点分析和识别突触损伤作为这些疾病的统一早期病理特征。这种位点特异性分析不仅阐明了疾病表型的病理基础，还为理解疾病进展提供了框架。

神经退行性疾病中突触损伤的分子机制

本节将系统回顾驱动突触功能障碍的五个核心分子机制，包括病理蛋白的毒性作用、突触蛋白稳态失调、兴奋性毒性/钙平衡紊乱、氧化应激/炎症以及神经营养因子缺乏，并详细阐述特定疾病的病理蛋白（如Aβ寡聚体、α-突触核蛋白聚集体、突变型亨廷顿蛋白等）如何在神经退行性疾病中引发这些连锁反应。

病理性蛋白的异常聚集破坏了突触的分子基础

四种主要神经退行性疾病（AD、PD、HD、ALS）中的突触损伤都有一个共同的初始驱动因素：特定疾病病理蛋白的异常聚集。尽管这些病理蛋白（AD中的Aβ/p-tau、PD中的α-突触核蛋白、HD中的mHTT、ALS中的TDP-43/SOD1）在分子结构上有所不同，但它们都会破坏突触前膜、突触后膜和突触间隙的稳态平衡。这种破坏主要基于两种核心机制：

与突触损伤相关的早期诊断生物标志物

突触损伤发生在神经元细胞体死亡和临床症状出现之前，其相关的分子特征有望成为神经退行性疾病早期诊断的潜在生物标志物。当前的研究集中在基于脑脊液（CSF）和血液的分子生物标志物上（表3）。

针对性的突触保护治疗策略

鉴于突触损伤在神经退行性疾病中的核心作用，以突触保护为中心的治疗策略已成为研究重点，包括抑制病理蛋白的毒性、恢复突触蛋白稳态、减轻兴奋性毒性以及调节神经炎症级联反应和提供神经营养因子（表4）。

挑战

尽管我们对与年龄相关的神经退行性疾病中突触功能障碍的理解有了显著进展，但仍存在一些关键挑战尚未解决。一个主要障碍是将临床前研究的结果转化为实际治疗效果。许多在实验模型中有效的疗法在患者身上难以取得一致的效果。这部分是由于难以穿透血脑屏障（BBB）以靶向相关脑区，部分原因是单一靶点治疗无法解决多重病理机制。

结论与未来方向

尽管取得了上述进展，但仍存在一些关键挑战尚未解决。许多在临床前研究中有效的治疗策略在临床试验中未能显示出一致的效果，这突显了改进药物递送系统（如BBB穿透能力）和开发多靶点组合疗法以破坏病理网络的必要性。目前，主要挑战集中在三个关键领域。

CRediT作者贡献声明

X.L.、R.W.和C.L.设计并撰写了手稿。X.L.、R.W.和Y.Z.制作了图表。Y.W.、X.C.和Q.L.编辑了手稿。Q.L.和C.L.设计并编辑了最终版本的手稿。所有作者均已阅读并批准了最终版本的手稿。

伦理批准

不适用。

知情同意声明

不适用

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号：82460256、82271409）、云南省基础研究重点项目（编号：202501AS070020）以及国家大学生创新创业培训计划（编号：PX-425952）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

不适用