《Behavioural Brain Research》：Acute ketamine withdrawal disrupts memory and monoaminergic neurotransmission in adolescent female rats
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青少年雌鼠急性可卡因戒断导致海马体与前额叶皮层单胺能系统紊乱及多类型记忆损伤。摘要：研究通过鼻内注射亚麻醉剂量可卡因（10mg/kg/天）连续3天，发现青少年雌鼠在戒断后24小时出现陈述性、社交及工作记忆显著受损，伴随海马体和前额叶皮层血清素及去甲肾上腺素水平显著下降。
卢卡斯·维拉尔·佩德罗萨·达席尔瓦·潘托哈（Lucas Villar Pedrosa da Silva Pantoja）|路易莎·费尔南达·拉莫斯·索阿雷斯（Luiza Fernanda Ramos Soares）|布伦达·科斯塔·达康塞桑（Brenda Costa da Concei??o）|塔伊安娜·克里斯蒂娜·卡瓦列罗-西马斯（Taiana Cristina Carvalheiro-Simas）|迪安德拉·阿劳霍·达卢兹（Diandra Araújo da Luz）|鲁伊·丹尼尔·普雷迪格尔（Rui Daniel Prediger）|吉安妮·马托斯·德安德拉德（Geanne Matos de Andrade）|埃内阿斯·安德拉德·丰特斯-琼尼奥尔（Enéas Andrade Fontes-Junior）|布鲁诺·贡萨尔维斯·皮涅罗（Bruno Gon?alves Pinheiro）|萨布丽娜·德卡瓦略·卡塔吉内斯（Sabrina de Carvalho Cartágenes）|克里斯蒂安娜·索科罗·费拉兹·马亚（Cristiane Socorro Ferraz Maia）
巴西帕拉联邦大学健康科学研究所炎症与行为药理学实验室（LAFICO），贝伦66075110，帕拉州
摘要
青春期是一个行为发生深刻变化的时期，此时大脑对负面刺激（包括精神药物的滥用）的脆弱性较高，这可能导致精神障碍的发展。氯胺酮（Ketamine）是一种NMDA受体拮抗剂，常在夜店和狂欢活动中被用作麻醉剂，尤其是通过鼻吸入的方式。氯胺酮的致幻效果包括欣快感、奖励感以及情绪波动，从而导致意识状态的改变。青少年和年轻成年人中氯胺酮的使用量有所增加，已成为一个重要的全球公共卫生问题。在这些活动中，药物的使用往往是间歇性的但强度很高，可能会干扰多种神经调节过程，从而导致行为障碍。本研究调查了青少年雌性大鼠在娱乐性接触氯胺酮后戒断的认知后果。为了模拟周末的娱乐性使用情况，每组8只雌性Wistar大鼠连续三天每天通过鼻吸入接受10毫克/千克的氯胺酮或生理盐水。最后一次给药24小时后，这些大鼠接受了包括新物体识别、社会识别和Y迷宫测试在内的一系列行为任务，以评估其情景记忆、社会记忆和工作记忆。收集了海马体和前额叶皮层的样本进行神经化学分析。结果显示，急性暴露后的早期氯胺酮戒断会损害所有类型的记忆。此外，在氯胺酮暴露的大鼠的海马体和前额叶皮层中观察到血清素和去甲肾上腺素水平显著下降。这些发现表明，在急性暴露后的早期戒断阶段，青少年雌性大鼠出现了认知和单胺能系统的损伤。
引言
氯胺酮是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，在神经药理学中具有矛盾的作用。它最初于20世纪60年代作为临床麻醉剂开发，具有更高的安全性（Corsen & Domino, 1966），但后来超越了其医疗用途，成为一种广泛滥用的娱乐性药物[60]。由于氯胺酮具有解离、欣快感和感知扭曲等致幻效果，使其在夜店和电子音乐活动中非常受欢迎[111, [55, [60]]，这些效果会引发强烈而短暂的意识改变状态[62]。这种致幻特性促进了氯胺酮在夜店和电子音乐活动中的使用[94]。
青少年和年轻成年人中氯胺酮的娱乐性使用已成为一个公共卫生问题[91]（联合国毒品和犯罪问题办公室，2013年）。来自英国、台湾和香港的流行病学报告显示，氯胺酮是10至29岁人群中常见的“俱乐部药物”滥用物，往往与长期的精神健康问题相关（Yiu-Cheung, 2012; [2]; Hsu et al., 2014; [48], [10]; Ko et al., 2024）。由于大脑成熟过程尚未完成，青少年特别容易受到影响[62]。即使是亚麻醉剂剂量的氯胺酮暴露也会干扰突触成熟，损害谷氨酸信号传导和神经元凋亡（Ikonomidou et al., 1999; [51], [50]）。神经发育的改变会损害情绪和执行功能的整合，导致长期的抑制控制和决策能力缺陷[26, [63]。
除了对NMDA受体的作用外，氯胺酮还具有多效的药理特性，能够调节单胺能系统，这些系统包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质，在认知和情绪处理中起核心调节作用，尤其是在青春期[5; Kobayashi et al., 2024]。其中，氯胺酮会影响血清素和去甲肾上腺素[4]，这两种物质在记忆过程中起着关键作用[14]。这些神经递质调节突触可塑性、注意力、情绪调节以及记忆痕迹的编码和巩固（Lapiz & Morilak, 2016; [46], [23]）。尽管低剂量的氯胺酮可以暂时提高单胺水平，但这些神经化学效应更多地与其快速抗抑郁作用有关[4]。
然而，反复的娱乐性使用可能导致单胺能系统的失调，尤其是在海马体和前额叶皮层——这些区域对记忆整合至关重要[50, [76]。海马体对陈述性记忆和空间记忆的编码和巩固至关重要（Eichenbaum, 2017; [114]），而前额叶皮层则通过其血清素通路在执行功能和记忆检索中起关键作用[113]。这些区域中单胺能神经传递的失调与物质引起的认知和情绪缺陷有关[12]。此外，氯胺酮通过NMDA受体功能低下引起的兴奋性毒性会导致神经元损伤和长期增强作用（LTP）受损，进一步损害记忆功能（Kandel, 2014; Sampaio et al., 2018）。谷氨酸能和单胺能系统的共同紊乱为氯胺酮引起的认知缺陷提供了合理的机制基础。
我们之前的研究已经证明，一个周期（即3天）的亚麻醉剂量氯胺酮暴露会在青少年雌性大鼠的早期戒断期间引起认知和情绪障碍，并伴随脑氧化应激标志物的增加[18, [19], [28]。总的来说，我们的先前研究结果清楚地表明，氯胺酮对雌性动物有有害影响。事实上，我们率先研究了娱乐性药物暴露对雌性大鼠的行为后果[18, [19], [33]（Queiroz et al., 2023; [28]）。这种方法选择与报告女性中精神活性物质使用率上升的流行病学数据一致[54]。尽管关于女性的特定趋势记录较少，但新兴的临床前证据表明女性对氯胺酮引起的神经毒性更为敏感[100, [19], [28], [31]。
鉴于青少年时期3天氯胺酮暴露对认知领域的影响尚不明确，本研究旨在探讨青少年早期戒断氯胺酮亚麻醉效应对记忆类型的影响[118, [13]。我们还评估了单胺能神经传递在介导氯胺酮引起的认知缺陷中的作用，从而有助于理解亚麻醉剂量氯胺酮对大脑发育影响的神经化学机制。
伦理声明
本研究中使用的动物实验方案已获得帕拉联邦大学实验动物伦理委员会（CEUA #6209280722）的审查和批准。所有方案均符合NIH关于实验室动物护理和使用的指南以及ARRIVE（动物研究：体内实验报告）标准，同时也符合国家科学院国家研究委员会制定的《实验室实验法》（2011年）。实验在相关实验室进行。
急性氯胺酮戒断损害了青少年雌性大鼠的情景记忆和短期记忆
图2显示了急性氯胺酮戒断对青少年雌性大鼠新物体识别能力的影响。在训练阶段，两组对相同物体（即物体C1和物体C2）的探索时间没有差异（p = 0.09；图2A），表明对照组和氯胺酮处理组之间的物体导向探索行为相当。相比之下，在测试阶段，氯胺酮处理组表现出显著差异
讨论
青少年时期氯胺酮的娱乐性使用已成为一个公共卫生问题。本研究表明，连续三天重复暴露于亚麻醉剂剂量的氯胺酮会在青少年雌性大鼠中产生认知障碍。在最后一次给药24小时后进行的行为评估（即处于急性氯胺酮作用窗口之外的戒断状态）显示出了认知缺陷
结论
总之，我们的研究表明，在青春期通过鼻吸入途径连续三天给予亚麻醉剂剂量的氯胺酮会损害多种记忆功能，这与海马体和前额叶皮层中血清素和去甲肾上腺素水平的下降有关。这些神经化学变化可能导致与认知障碍相关的单胺能信号传导改变。需要进一步的研究来评估长期的认知后果。
资金来源
本研究得到了巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）的研究人员生产力资助（项目编号303196/2022-0，资助对象为CSFM）；埃万德罗·查加斯研究所（Evandro Chagas Institute）提供了动物支持；亚马逊研究支持基金会（FAPESPA）提供了博士研究经费。本研究部分由巴西高等教育人员培训协调委员会（CAPES）资助（资助代码001）。资助方对本研究的结果没有干预作用。
未引用参考文献
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作者贡献声明
布鲁诺·贡萨尔维斯·皮涅罗（Bruno Gon?alves Pinheiro）：研究、数据分析。
卢兹·迪安德拉·阿劳霍（Luz Diandra Araújo）：研究、数据分析。
鲁伊·丹尼尔·普雷迪格尔（Rui Daniel Prediger）：写作、审稿与编辑。
吉安妮·马托斯·德安德拉德（Geanne Matos de Andrade）：写作、审稿与编辑、研究。
埃内阿斯·安德拉德·丰特斯-琼尼奥尔（Enéas Andrade Fontes-Junior）：写作、审稿与编辑。
潘托哈·卢卡斯·维拉尔·佩德罗萨·达席尔瓦（Pantoja Lucas Villar Pedrosa Silva）：写作、初稿撰写、方法学设计、研究、数据分析。
路易莎·费尔南达·拉莫斯·索阿雷斯（Luiza Fernanda Ramos Soares）：写作、初稿撰写、方法学设计。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
致谢
我们感谢巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）对研究的支持，以及亚马逊研究支持基金会（FAPESPA）对博士研究的资助。同时感谢埃万德罗·查加斯研究所提供的实验动物和巴西高等教育人员培训协调委员会（CAPES）的支持。
利益冲突
所有作者声明与本研究无关的任何利益冲突。
