《Behavioural Processes》：Motor deficits in the McGill-R-Thy1-APP transgenic rat model of Alzheimer’s Disease
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本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期运动功能障碍的临床特征，系统评估了McGill-R-Thy1-APP转基因大鼠模型的运动行为表现。研究人员通过T/Y迷宫自发交替实验和加速旋转棒测试，发现12-13月龄的纯合与杂合转基因大鼠均出现显著的运动协调能力下降，且体重与性别因素对运动表现具有重要影响。该研究首次证实杂合型AD模型大鼠存在运动功能障碍，为AD病理机制研究提供了更精准的动物模型，并强调行为学实验中控制运动功能干扰因素的重要性。
随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为威胁老年人健康的重大公共卫生问题。这种神经退行性疾病不仅表现为认知功能衰退，还常伴有运动功能障碍等非认知症状。值得注意的是，运动障碍往往在AD早期即可出现，且与疾病严重程度密切相关。然而，现有AD研究多聚焦于认知缺陷，对运动功能障碍的关注相对不足。
在AD研究领域，动物模型扮演着关键角色。其中，McGill-R-Thy1-APP转基因大鼠因其能够表达携带印第安纳和瑞典双突变的人源淀粉样前体蛋白(amyloid-β precursor protein, APP)，并成功模拟AD患者的大脑病理特征（如Aβ斑块沉积）和认知缺陷，已成为重要的AD研究工具。但关于该模型是否准确再现AD运动症状，特别是不同基因剂量（杂合与纯合）对运动功能的影响，尚缺乏系统评估。
为解答这一科学问题，研究人员开展了一项深入的行为学研究，论文发表于《Behavioural Processes》。研究团队以12-13月龄的McGill-R-Thy1-APP转基因大鼠为对象，涵盖野生型、杂合型和纯合型三种基因型，通过系列精细实验揭示了AD模型大鼠的运动行为特征。
研究方法主要包括三个核心部分：T迷宫和Y迷宫自发交替实验用于评估工作记忆与探索行为，加速旋转棒测试检测运动协调与平衡能力，以及免疫组织化学技术进行基因型验证。实验动物来自加拿大达尔豪斯大学心理学与神经科学系饲养的转基因大鼠群体，通过盲法实验设计确保结果客观性。
研究结果呈现多维度发现：
自发交替行为分析显示，三种基因型大鼠在T迷宫和Y迷宫中的交替百分比无显著差异，表明工作记忆功能未受明显影响。但有趣的是，两组迷宫实验均发现雌性大鼠的活动距离显著大于雄性，揭示了性别对自发探索行为的重要影响。
运动功能测试结果更为引人注目。旋转棒实验中发现，纯合型和杂合型转基因大鼠的最大跌落潜伏期均显著短于野生型对照，证明两者都存在运动协调缺陷。进一步分析发现，体重与运动表现呈负相关，较轻的大鼠表现更好。当控制体重因素后，雄性大鼠的运动表现优于雌性。
特别值得注意的是，不同运动测试指标间相关性分析显示，T迷宫和Y迷宫中的活动距离具有显著正相关，但这些自愿运动指标与旋转棒测试的强制运动表现无显著关联，提示自愿运动与强制运动可能受不同神经机制调控。
讨论部分深入剖析了本研究的理论与实践意义。首先，该研究首次在杂合型McGill-R-Thy1-APP大鼠中发现运动缺陷，补充了该模型表征AD早期症状的有效性证据。其次，研究揭示了体重与性别因素对运动测试结果的显著影响，为未来AD行为学研究提供了重要方法学参考。此外，研究人员观察到转基因大鼠在旋转棒测试中频繁出现跳跃而非跌落的行为异常，这种"动物不当行为"现象提示标准旋转棒测试方案可能需针对老年大鼠进行优化。
从临床转化视角看，本研究强调AD动物模型评估中综合考察运动功能的必要性，避免运动缺陷对认知测试结果造成混淆。例如，水迷宫等常用认知测试均需动物具备正常运动能力，若忽视运动功能基础，可能错误归因行为缺陷的神经机制。
综上所述，这项研究通过系统行为学分析，证实McGill-R-Thy1-APP转基因大鼠能有效模拟AD运动症状，为AD病理机制研究和治疗策略开发提供了更完善的动物模型。研究同时警示科学界，在利用动物模型进行AD研究时，需谨慎考虑运动功能对行为测试结果的潜在影响，推动更精准、更全面的AD研究策略发展。
