《Brain Research Bulletin》：Mapping structural disconnection and transcriptomic signatures in Alzheimer’s disease with MIND networks
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本研究针对阿尔茨海默病(AD)作为失连接综合征的机制不清问题，通过创新性应用形态测量逆散度(MIND)网络技术，在ADNI和齐鲁两个独立数据集中系统绘制了AD患者顶点水平结构性失连接图谱，并解析其与转录组特征的关联。研究发现AD患者在双侧额叶、枕叶及颞叶等脑区存在显著的MIND度改变，且与认知评分及FDG-PET SUVR等生物标志物显著相关。通过偏最小二乘回归分析揭示这些改变与突触功能、神经传递及代谢调控相关基因表达空间耦合。尤为重要的是，基于残差深度神经网络(ResDNN)的验证显示MIND网络较传统形态测量相似性网络(MSN)具有更优的诊断效能(AUC=0.90/0.88)。该研究为理解AD的结构性失连接机制提供了新的视角和方法学工具。
随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，正日益成为严峻的公共卫生挑战。传统上，AD被认为是由β-淀粉样蛋白(amyloid-beta, Aβ)沉积和Tau蛋白缠结为主要病理特征的疾病。然而近年来越来越多的证据表明，AD实际上是一种"失连接综合征"，即大脑不同区域之间的连接网络出现广泛性破坏。尽管先前研究通过形态测量相似性网络(morphometric similarity networks, MSNs)揭示了AD相关的脑结构改变，但对于顶点水平的结构性失连接及其分子基础仍知之甚少。
在这一研究背景下，山东大学齐鲁医院放射科的研究团队在《Brain Research Bulletin》上发表了一项创新性研究。该研究首次将形态测量逆散度(morphometric inverse divergence, MIND)这一新兴技术应用于AD研究，旨在精细绘制AD患者脑结构性失连接图谱，并深入探索其与转录组特征的关联，为理解AD的发病机制提供了新的视角。
研究团队采用了两大独立数据集——ADNI数据集(219例AD患者和219例认知正常者)和齐鲁数据集(100例AD患者和137例认知正常者)，通过系统性的多维度分析，揭示了AD相关的MIND网络改变模式。研究发现，AD患者在双侧额叶、外侧枕叶和后颞叶等脑区表现出MIND度的显著降低，而这些改变与简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)评分和氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET)标准化摄取值比(standardized uptake value ratio, SUVR)呈正相关。相反，在双侧楔叶、内嗅皮层、舌回和海马旁回等区域，AD患者则表现出MIND度的增加，这些改变与认知评估、脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF) Aβ-42水平和FDG-PET SUVR呈负相关。
技术方法方面，研究主要包含以下几个关键环节：首先利用FreeSurfer软件从3D-T1加权像中提取皮质厚度(cortical thickness, CT)、平均曲率(mean curvature, MC)、沟深(sulcal depth, SD)、表面积(surface area, SA)和灰质体积(gray matter volume, Vol)五种形态学特征，并将Desikan-Killiany图谱细分为308个皮质区域；接着采用MIND工具箱计算区域间对称Kullback-Leibler散度，构建个体化的MIND网络；然后开发残差深度神经网络(residual deep neural network, ResDNN)模型比较MIND网络与MSN的诊断效能；最后通过偏最小二乘(partial least squares, PLS)回归将艾伦人脑图谱(Allen Human Brain Atlas, AHBA)的基因表达数据与MIND改变进行关联分析，并进行功能富集分析。
3.2. AD-CN在MIND网络中的差异
研究结果显示，AD患者在与认知功能密切相关的多个脑网络中出现显著的MIND度改变。在Yeo功能图谱框架下，AD组在腹侧注意网络、背侧注意网络、额顶网络和默认模式网络中均表现出MIND度的降低。基于von Economo细胞构筑图谱的分析进一步发现，AD患者在初级运动皮层、联合皮层1和2、边缘区域和岛叶皮层中MIND度降低，而在初级感觉皮层中MIND度增加。这些发现提示AD相关的结构性失连接具有特定的解剖分布模式，主要影响高阶认知网络。
3.3. MIND网络与MSN的诊断效能比较
在诊断效能方面，MIND网络显著优于传统的MSN方法。在ADNI数据集中，以MIND网络为输入的ResDNN模型区分AD患者与认知正常者的准确率达到81.94%，曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.90；而以MSN为输入时，模型性能明显下降，准确率为72.37%，AUC为0.76。在齐鲁数据集中的验证结果也呈现相似趋势，进一步证实了MIND网络在AD诊断中的优越性。
3.4. MIND连接组-转录组关联
通过连接组-转录组关联分析，研究发现AD相关的MIND改变与特定的基因表达模式存在显著的空间耦合。PLS回归的第一成分(PLS1)解释了24.3%的MIND差异方差，且PLS1基因表达图谱与AD-CN差异的t图谱呈正相关(r = 0.493)。功能富集分析显示，PLS1负相关基因显著富集于胆固醇生物合成、突触前功能、神经传递和细胞代谢等相关通路。特别值得注意的是，从AHBA数据库中筛选出的28个AD相关基因中，有9个基因被识别为PLS1的主要贡献者，包括BLMH、CASP3、CHRNA3、LRP1、PLAU等正向关联基因，以及APLP1、APLP2、CTSB、PSEN2等负向关联基因。
3.5. 可重复性检验
为验证结果的稳健性，研究团队进行了一系列可重复性检验。结果显示，无论是否将颅内总体积(total intracranial volume, TIV)或教育年限作为协变量，AD组与认知正常组之间的MIND差异均保持高度一致。此外，在齐鲁数据集中的空间相关性分析进一步证实了ADNI数据集中发现的MIND改变模式具有可靠的可重复性。
研究结论与讨论部分强调，该研究通过MIND方法绘制了AD患者脑结构性失连接的精细图谱，并建立了其与特定转录组特征的关联。这些发现不仅深化了将AD理解为失连接综合征的机制认识，也证明了MIND作为一种敏感工具在识别疾病特异性改变方面的价值。特别重要的是，研究发现的与MIND改变相关的基因主要富集于突触功能、神经传递和细胞代谢等通路，这与AD的关键病理生理过程高度一致。
该研究的创新之处在于首次将MIND这一新兴计算框架应用于AD研究，克服了传统MSN方法在捕捉区域内结构异质性方面的局限。通过对称Kullback-Leibler散度比较区域间多变量分布的全貌，MIND能够检测分布形状的非线性和非高斯差异，即使区域均值保持相似时也能识别有生物学意义的微观结构分歧。此外，研究开发的ResDNN模型为基于神经影像的AD诊断提供了实用且高效的工具，特别适合在资源有限的临床环境中应用。
然而，研究也存在若干局限性。首先，AD的诊断主要基于临床评估而非Aβ生物标志物，这可能影响结果的精确性。其次，使用的基因表达数据来自健康捐赠者，与AD患者可能存在差异。另外，分析仅限于左半球，可能未能完全捕捉全脑的转录景观。最后，横断面数据限制了对MIND网络改变时序动态的推断。
总之，这项研究证明了MIND网络在捕捉AD精细结构性失连接方面的优势，并建立了其与分子病理的关联，为AD的机制研究和临床诊断提供了新的思路和方法学工具。未来研究应聚焦于MIN
