《Brain Stimulation》：Electroconvulsive stimulation elicits antidepressant-like effects via βCaMKII-dependent lateral habenula modulation
编辑推荐：
本研究针对电休克疗法（ECT）快速抗抑郁机制不明的临床问题，聚焦外侧缰核（LHb）在电休克刺激（ECS）抗抑郁效应中的关键作用。研究人员通过慢性束缚应激（CRS）小鼠模型，结合行为学测试、分子生物学和电生理技术，发现ECS通过下调LHb内βCaMKII表达，逆转抑郁相关突触可塑性异常，从而改善海马和前额叶功能。该研究首次揭示LHb βCaMKII是ECS起效的必要分子靶点，为开发快速抗抑郁策略提供了新视角。
抑郁症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，传统抗抑郁药物起效缓慢且对近半数患者疗效有限。电休克疗法（ECT）作为最有效的物理治疗手段，能快速控制重症抑郁症状，尤其适用于具有自杀风险或难治性抑郁症患者。然而，与慢作用抗抑郁药不同，ECT的独特起效模式无法用经典的“单胺神经递质调节”假说完全解释，其作用机制尤其是快速起效的神经生物学基础尚未明确。近年来，外侧缰核（LHb）作为大脑的“反奖赏中心”在抑郁病理生理中的作用日益受到关注，研究表明快速抗抑郁药氯胺酮可通过抑制LHb神经元过度活跃发挥疗效。但ECT是否同样作用于LHb，以及其中涉及的关键分子靶点仍有待阐明。
为揭示这一科学问题，重庆医科大学附属第一医院麻醉科研究团队在《Brain Stimulation》发表了题为“电休克刺激通过βCaMKII依赖的外侧缰核调控发挥抗抑郁样作用”的研究论文。该研究创新性地提出LHb中βCaMKII（β型钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）可能是介导电休克刺激（ECS，ECT的动物模型）抗抑郁效应的关键分子。团队通过慢性束缚应激（CRS）构建小鼠抑郁模型，采用行为学测试（糖水偏好实验、悬尾实验、强迫游泳实验）评估抑郁样行为，结合免疫组化、Western blot、免疫荧光等技术检测不同脑区分子表达变化，并通过脑立体定位注射技术实现LHb内βCaMKII的过表达，利用离体脑片电生理记录长时程增强（LTP）以评估突触可塑性。
研究结果系统揭示了ECS的抗抑郁作用机制：
- 1.
ECS逆转CRS诱导的抑郁样行为及海马和前额叶皮质损伤：行为学测试表明ECS显著改善CRS小鼠的快感缺失和行为绝望。酶联免疫吸附试验（ELISA）显示ECS恢复了下调的5-羟色胺（5-HT）水平。Western blot证实ECS逆转了海马内脑源性神经营养因子（BDNF）、βCaMKII、谷氨酸受体GluA1亚基和突触后密度蛋白95（PSD-95）的表达降低。
- 2.
ECS逆转CRS诱导的LHb损伤：尼氏染色显示ECS增加LHb中尼氏阳性神经元数量。免疫组化和免疫荧光结果表明ECS逆转了LHb中异常升高的BDNF、βCaMKII、GluA1和PSD-95蛋白水平。
- 3.
LHb βCaMKII过表达消除ECS的抗抑郁效应：在LHb中过表达βCaMKII完全阻断了ECS对CRS小鼠行为学指标的改善作用。同时，ECS对海马和前额叶5-HT水平、海马突触相关蛋白（BDNF、βCaMKII、GluA1、PSD-95）表达及LTP的恢复效应均被取消。
- 4.
LHb βCaMKII过表达阻断ECS对LHb的修复作用：βCaMKII过表达不仅消除了ECS对LHb神经元数量和突触蛋白水平的正常化调节，还进一步加剧了CRS诱导的LHb病理变化。
研究结论与讨论部分强调，该研究首次证实LHb是ECS发挥抗抑郁样作用的关键脑区，其疗效依赖于LHb内βCaMKII的调控。值得注意的是，ECS在海马和LHb中对相同蛋白标志物（如BDNF、βCaMKII、GluA1、PSD-95）表现出区域特异性的双向调节作用：逆转抑郁引起的海马表达降低和LHb表达升高。这种针对不同脑区病理变化的精准调控可能是ECS快速起效的重要基础。尽管研究发现LHb βCaMKII过表达在已处于抑郁状态的小鼠中未进一步加重行为学缺陷，但显著阻断了ECS的疗效，提示βCaMKII是ECS起效的必要条件而非充分条件。研究也存在一定局限性，如仅使用雄性小鼠、βCaMKII的剂量效应关系未完全阐明、脑区间的功能连接需进一步探索等。总之，该研究从分子和神经环路层面深化了对ECT快速抗抑郁机制的理解，为开发针对LHbβCaMKII通路的新型抗抑郁策略提供了重要理论依据。
