《Child Abuse & Neglect》：Childhood adversity and 5-HTTLPR across mental health outcomes: A transdiagnostic meta-analysis
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本研究通过元分析评估5-HTTLPR基因多态性是否调节童年逆境与临床精神疾病的关系，结果显示各亚组均未发现显著交互效应，提示该基因不作为逆境效应的强效调节因子。
Vishnu Shivam
印度泰米尔纳德邦塞勒姆市Vedanadhi机构的研究与开发部门
摘要
背景
童年时期的虐待与多种精神疾病的风险增加有关，尽管个体对早期逆境的反应各不相同。5-羟色胺转运蛋白相关多态性区域（5-HTTLPR）已被研究作为环境压力敏感性的潜在调节因子，但不同研究的结果并不一致。
目的
本荟萃分析旨在探讨5-HTTLPR多态性是否调节童年逆境与临床诊断的精神疾病之间的关联。
参与者和研究环境
共纳入了14项研究（参与者总数为3479人），这些研究来自不同地区，包括社区样本、基于人群的样本和临床样本。童年逆境通过经过验证的访谈、问卷调查或官方电子记录进行评估。
方法
对八个数据库（最新更新时间为2025年12月3日）进行了系统检索，以识别报告5-HTTLPR基因型、童年逆境和精神疾病诊断的研究。使用比值比（ROR）来量化S等位基因携带者与LL纯合子之间的逆境效应差异。通过多层随机效应模型生成汇总估计值，并进行了敏感性分析、调节因子分析和出版偏倚分析。研究质量使用Newcastle–Ottawa量表进行评估，证据确定性使用GRADE标准进行评估。
结果
汇总分析显示，童年逆境与5-HTTLPR基因型之间没有统计学上的显著交互作用（ROR = 1.11，95% CI 0.89–1.37）。仅限于SS或SL组以及性虐待特定亚组的分析也得出了类似的结果。异质性中等，小样本效应的影响较小。调节因子分析未发现诊断或祖先因素的显著影响。
结论
现有研究表明，童年逆境与5-HTTLPR基因型之间的交互作用证据有限。与以往主要关注症状水平或特质测量的荟萃分析不同，本研究评估了临床诊断的结果，表明5-HTTLPR不太可能作为逆境效应的强大调节因子。这些发现可能表明，在当前的研究参数下，5-HTTLPR在临床诊断的精神疾病结果中并未表现出一致的调节作用。
引言
童年时期的虐待和创伤事件暴露仍然是全球普遍存在的公共卫生问题。联合国儿童基金会（UNICEF，2024年）估计，近六成的五岁以下儿童经常遭受照顾者的身体惩罚或心理暴力；而世界卫生组织（WHO，2024年）的数据表明，五分之一的女性和七分之一的男性在童年时期遭受过性虐待。除了直接虐待外，全球超过四分之一的儿童经历了潜在的创伤性事件，包括家庭或学校暴力、自然灾害、意外事故、医疗创伤、战争、恐怖主义或亲近亲属的死亡（Attanayake等人，2009年；?arkaxhiu Bulut等人，2017年）。大量证据表明，这类逆境会显著增加终生各种精神疾病的风险，包括重度抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）、焦虑障碍、精神病、物质滥用、反社会行为和自杀行为（Abate等人，2025年；Attanayake等人，2009年；Baldini, Gnazzo等人，2025年；Baldini, Gottardi等人，2025年；Mildred-Short & Tashjian，2025年；Thurston等人，2025年；Watson等人，2025年；Yang等人，2025年；Zhao等人，2017年；Zhou等人，2025年）。
暴露于武装冲突、政治暴力或恐怖主义的儿童面临更高的心理困扰风险，表现为PTSD症状、恐惧加剧、易怒、攻击性增强、睡眠和日常生活紊乱以及社交和游戏行为改变（Slone & Mann，2016年）。更广泛的观点认为，武装冲突是一种普遍的针对儿童的暴力形式，不仅导致直接创伤，还导致长期剥夺、照顾中断以及医疗和教育机会减少，从而对身心发展产生持久影响（Kadir等人，2019年）。然而，值得注意的是，童年逆境并不总是导致心理病理。个体间的巨大差异表明，遗传因素可能调节对环境压力的敏感性，从而影响长期的心理健康轨迹（Culverhouse等人，2018年；Xie等人，2009年）。
与此同时，精神病学遗传学越来越多地采用跨诊断框架，强调跨越传统诊断类别的共通脆弱机制（Caspi & Moffitt，2018年；McTeague等人，2016年）。从这个角度来看，参与应激反应性、情绪反应性和情感调节的基因变异被认为会增加对心理病理的普遍易感性，而不仅仅是特定疾病的危险。在这一领域中，研究最广泛的候选基因之一是5-羟色胺转运蛋白相关多态性区域（5-HTTLPR），位于SLC6A4基因的启动子区域（Baldini, Gottardi等人，2025年；Caspi等人，2003年；Collier等人，1996年；Lesch等人，1996年）。最初对这一多态性的兴趣源于Lesch等人（1996年）的开创性工作，他们将5-HTTLPR变异与焦虑相关特征联系起来，为个体在压力敏感性上的差异提供了生物学依据。后续研究表明，该多态性可以是双等位基因型（短[S] vs. 长[L]）或三等位基因型（S, La, Lg），其中S和Lg变异与较低的转录效率和较低的转运蛋白表达相关（Reinelt等人，2013年；Steiger等人，2007年；Zhao等人，2017年）。
理论模型（如差异易感性框架）提出，5-HTTLPR变异更广泛地影响对环境情境的敏感性，在不利条件下放大脆弱性，而在支持性环境中可能增强益处（Fares-Otero等人，2025年；Mildred-Short & Tashjian，2025年；Tielbeek等人，2016年；van IJzendoorn等人，2012年）。与此观点一致的是，多项实证研究和荟萃分析表明，携带低活性S等位基因的个体在童年逆境后患抑郁症、PTSD和反社会行为的风险增加（Karg等人，2011年；Tielbeek等人，2016年；Zhao等人，2017年）。神经生物学发现进一步支持这一假设，将S等位基因与海马体积变化、杏仁核反应性和参与情绪调节的前额-边缘回路的变化联系起来（Ancelin等人，2021年；Ikegame等人，2020年；Kim等人，2019年）。
尽管有大量文献，但关于5-HTTLPR与童年逆境交互作用的证据仍然高度不一致。Culverhouse等人（2018年）的一项大型合作荟萃分析未发现强有力的交互作用证据，这引发了对于早期研究结果的可重复性和普遍性的担忧。这些差异归因于方法学上的异质性，包括结果测量、逆境评估、人群分层和统计功效的差异。童年逆境本身是一个非特异性的风险因素，与广泛的心理疾病结果相关，包括情绪障碍、焦虑障碍、创伤相关障碍、精神病性和人格障碍（Evans等人，2013年；McLaughlin等人，2021年；Teicher & Samson，2016年）。如果5-HTTLPR确实如常假设的那样作为一般压力敏感性标志物，那么其调节效应应该可以在不同诊断类别中观察到。因此，5-HTTLPR与早期逆境之间的假设交互作用在概念上符合跨诊断模型，即遗传对压力的敏感性可能根据发育时间、环境背景和下游通路的不同而增加对多种临床结果的脆弱性。
基于此，跨诊断方法为评估5-HTTLPR与童年逆境的交互作用提供了一个理论上的连贯框架。这种方法不是测试特定疾病的假设，而是直接考察遗传对早期压力的敏感性是否会导致广泛的心理病理易感性，这与共享的发育途径和神经生物学机制一致（Baldini, Gnazzo等人，2025年；Baldini, Gottardi等人，2025年）。然而，迄今为止，还没有定量综合研究系统地评估5-HTTLPR是否调节童年逆境与多种临床诊断的精神疾病之间的关联。现有的荟萃分析主要关注抑郁症状、应激反应性或特定行为特征，通常依赖于自我报告的结果或成人的压力暴露（Baldini, Gottardi等人，2025年；Baldini, Gnazzo等人，2025年；Culverhouse等人，2018年；Tielbeek等人，2016年；Risch等人，2009年；Zhao等人，2017年）。本荟萃分析通过全面评估5-HTTLPR与童年逆境在临床诊断的心理健康结果中的交互作用，填补了这一空白。通过直接检验5-HTTLPR作为压力相关心理病理的一般易感性因素的长期假设，本研究旨在明确是否可以在不同诊断类别中识别出稳健且具有临床意义的基因与环境交互作用。
研究设计
本荟萃分析遵循PRISMA 2020（系统评价和荟萃分析的优先报告项目）指南进行。研究方案已在Open Science Framework上进行了前瞻性注册（Shivam，2025年）。由于本研究整合了已发表的数据，因此不需要伦理批准和知情同意。
搜索策略
在PubMed、
ClinicalTrials.gov、DOAJ、PsycArticles、Cochrane Library、EBSCO CINAHL Ultimate、ClinicalKey和Google中进行了全面搜索
结果
数据库搜索共识别出1480条记录。经过标题和摘要筛选后，1336条记录因不符合PECO框架或其他纳入标准而被排除。共有125篇全文文章被评估是否符合纳入标准，其中14项研究（参与者总数为3479人，具有临床诊断的心理健康结果）符合所有纳入标准。全文排除的主要原因是与PECO框架不匹配、数据无法提取或不兼容
讨论
本荟萃分析首次使用比值比（ROR）框架，跨基因型直接量化了5-HTTLPR多态性与童年逆境对临床诊断的心理健康结果的交互作用。在包含3479名参与者的14项研究中，未发现5-HTTLPR S等位基因携带者与非携带者在精神疾病结果上的差异
结论
本荟萃分析表明，5-HTTLPR多态性并不一致地调节童年逆境对临床诊断的精神疾病的影响。与以往主要关注症状水平或特质测量的荟萃分析不同，本研究评估了临床相关的结果，表明5-HTTLPR不太可能作为逆境效应的强大调节因子。虽然个别研究继续提供有趣的见解
CRediT作者贡献声明
Vishnu Shivam：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学设计、数据分析、概念化。
伦理批准
由于本研究是对已发表研究的荟萃分析，且不涉及与人类参与者的直接接触，因此不需要伦理批准。
资助
本研究未接受任何外部资助。所有工作均在没有公共、商业或非营利机构财务支持的情况下完成。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本手稿所述工作的财务或个人利益。
致谢
作者感谢进行了本综述所包含的主要研究的研究人员，并感谢他们回应了关于研究细节的澄清请求。他们的帮助确保了数据的准确提取。他们在数据分析、解释或手稿撰写过程中没有发挥作用。
