《Cytotherapy》：Low Reticulocyte Count at Infusion is a Risk Factor for ICANS in CAR-T Cell Therapy
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本研究针对CAR-T细胞疗法中免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）缺乏早期可靠预测标志物的临床难题，通过回顾性分析106例B细胞淋巴瘤患者数据，首次发现输注时低网织红细胞计数是ICANS发生的独立危险因素（HR=3.67）。该研究同时验证了中枢神经系统受累史和axi-cel产品与ICANS风险的相关性，为临床实现ICANS的早期预警和风险分层管理提供了简单有效的血液学参数。
在肿瘤治疗领域，CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为B细胞恶性肿瘤患者带来了革命性的希望，然而其伴随的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）却成为临床实践中亟待解决的难题。ICANS可表现为从轻微的语言障碍到危及生命的脑水肿等一系列神经系统症状，尽管多数病例程度较轻且可逆，但严重ICANS可能导致长期神经功能缺损甚至死亡。尤其令人困扰的是，目前尚缺乏能够在治疗早期可靠预测ICANS发生的生物标志物，这使得临床医生难以对高风险患者进行针对性监护和干预。
针对这一临床痛点，日本京都大学医院的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在探索CAR-T细胞疗法中ICANS的早期预测因素。他们分析了2019年至2024年间在该院接受tisagenlecleucel（tisa-cel）、lisocabtagene maraleucel（liso-cel）或axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗的106例B细胞淋巴瘤患者数据。研究结果发表于《Cytotherapy》，揭示了一个简单而有力的发现：输注时的网织红细胞计数可作为ICANS的独立预测指标。
研究团队采用的关键技术方法包括：回顾性队列研究设计，纳入106例接受CD19 CAR-T治疗的B细胞淋巴瘤患者（样本来源于京都大学医院）；美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）的ICANS和细胞因子释放综合征（CRS）分级标准；多变量Fine-Gray风险模型分析；内皮激活与应激指数（EASIX）和改良EASIX（mEASIX）评分系统；代谢肿瘤体积（MTV）定量评估。
患者特征与ICANS发生率
研究队列中位年龄为63.5岁，8例（8%）有中枢神经系统（CNS）受累史。ICANS总体发生率为16%（17/106），中位发生时间为输注后第6天。按产品分层分析显示，tisa-cel、liso-cel和axi-cel的ICANS发生率分别为9%、23%和63%，严重ICANS（≥3级）发生率分别为1%、5%和50%。所有ICANS病例均发生在CRS之后，且94%的ICANS患者曾接受糖皮质激素治疗。
ICANS风险因素比较分析
单因素分析显示，CNS受累史、axi-cel治疗、CRS≥1b级、低网织红细胞计数和低白细胞计数与ICANS风险显著相关。多因素分析进一步确认，低网织红细胞计数（HR=3.67）、CNS受累史（HR=8.37）和axi-cel治疗（HR=4.56）是ICANS的独立危险因素。按网织红细胞计数中位数（2.57×104/μL）分层后，低计数组30天ICANS累积发生率为25.5%，显著高于高计数组的7.8%。
网织红细胞计数的预测价值
网织红细胞计数作为预测指标表现出良好的分层能力。当患者按输注时网织红细胞计数的四分位数分组时，ICANS发生率从最低四分位数的32.0%逐步下降至最高四分位数的3.8%，呈现明显的剂量反应关系。这种关联在针对不同时间段的敏感性分析中保持一致，增强了研究结果的稳健性。
ICANS对生存结局的影响
值得注意的是，尽管低网织红细胞计数与ICANS发生风险增加相关，但ICANS的发生与否（包括严重ICANS）并未显示出与总生存期或无进展生存期的显著关联。这一发现可能与研究中高比例的糖皮质激素使用（94%）有关，提示及时干预可能减轻ICANS对长期预后的负面影响。
研究结论强调，输注时低网织红细胞计数是CAR-T疗法中ICANS发生的新型独立预测因子。这一简单易得的血液学参数可能反映了既往化疗导致的骨髓储备功能受损和炎症状态下铁代谢紊乱的综合效应。结合CNS受累史和CAR-T产品选择，网织红细胞计数有助于识别ICANS高风险患者，为实现个体化监测和早期干预提供实用工具。
讨论部分深入探讨了潜在机制，认为低网织红细胞计数可能作为骨髓功能抑制和系统性炎症的替代标志。炎症细胞因子如IL-6可通过增加hepcidin水平导致功能性铁缺乏，进而影响红细胞生成。同时，该参数也可能反映了多次化疗后患者的累积骨髓损伤程度，这与需要重复治疗疾病状态增加ICANS风险的报道相一致。
该研究的临床意义在于首次将网织红细胞计数这一常规检测指标与ICANS风险联系起来，为改善CAR-T治疗安全性提供了简单、经济的风险评估工具。未来需要多中心前瞻性研究验证这一发现的普适性，并进一步阐明其背后的生物学机制，以优化CAR-T治疗的风险分层管理策略。
