《Developmental Cognitive Neuroscience》：From Breath to Brain: NICU Respiratory Interventions and Bedside Brain Signal Entropy Predict Later Autism Risk
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本研究针对早产儿因缺氧需呼吸支持易引发神经炎症、增加自闭症谱系障碍（ASD）风险的问题，通过分析PRISM评分、脑电图信号多尺度熵（MSE）、唾液炎症细胞因子及幼儿期ADOS-2评估，发现非社交静息态下脑信号熵与PRISM评分存在性别特异性关联，且三者交互作用可提前预测ASD风险（准确率达88%），为NICU内早期识别高危婴儿提供了非侵入性生物标志物组合。
在生命最初的旅程中，有些宝宝迫不及待地提前来到了这个世界。这些早产儿，尤其是在新生儿重症监护室（NICU）中度过生命最初阶段的婴儿，面临着独特的挑战。他们的肺部尚未发育成熟，常常无法自主获得足够的氧气，导致缺氧事件频发，每天甚至可能发生50到100次。为了挽救生命，医生们不得不使用侵入性的机械通气技术，强行将大量空气送入婴儿稚嫩的肺部。然而，这种救命的干预措施如同一把双刃剑，在提供氧气的同时，也可能压迫心脏，限制流向大脑的血液，并在短短15分钟内就开始对发育中的大脑等精细器官造成损害。更令人担忧的是，通气会引发全身性的炎症反应，炎症因子（细胞因子）水平升高，而早产儿血脑屏障的完整性在缺氧和炎症攻击下本就脆弱，这使得炎症更容易侵袭大脑， disrupting 正常的神经发育进程。
研究表明，经历长时间通气的早产儿在幼儿期出现神经发育障碍的风险显著增加，其中就包括自闭症谱系障碍（ASD）。与足月儿相比，极度早产的婴儿罹患ASD的风险高出数倍。此外，男性早产儿似乎更为脆弱，他们不仅更易早产，更需要侵入性通气支持，发生慢性呼吸系统疾病和不良神经发育结局的风险也更高。尽管早期干预对ASD患儿的预后至关重要，但许多高危婴儿在出院后却错过了关键的随访和筛查机会，这背后可能涉及家庭资源、地理位置和医疗系统转诊等多种复杂因素。因此，如何在婴儿离开NICU之前，即利用床边可获取的、非侵入性的指标，尽早、准确地识别出那些未来有ASD高风险的个体，成为了临床实践和科学研究中亟待解决的关键问题。
发表在《Developmental Cognitive Neuroscience》上的这项研究，正是为了应对这一挑战。由弗吉尼亚大学的研究团队领衔，他们开展了一项前瞻性研究，旨在探索早产儿在NICU期间的呼吸支持负担、大脑功能活动以及全身炎症状态如何相互作用，并共同影响其远期ASD风险，特别关注了性别在其中扮演的角色。
为了回答上述问题，研究人员整合运用了几项关键技术。他们招募了158名早产儿，在其NICU住院期间（出生后0-4个月）进行了床旁脑电图（EEG）记录，特别设计了两种静息状态：社交静息态（由看护者怀抱）和非社交静息态（独自躺在婴儿床中）。从EEG信号中，他们计算了多尺度熵（MSE），这是一种衡量脑信号复杂度和变异性的指标，被认为能反映神经网络的成熟度和功能整合情况。同时，研究人员收集了婴儿的唾液样本，通过流式细胞术（Luminex MAGPIX平台）检测了24种与Th17免疫反应相关的炎症细胞因子浓度。为了量化婴儿在NICU期间接受的呼吸支持强度，研究团队开发并计算了一种新型的预后呼吸强度评分指标（PRISM），该评分综合了产房复苏方式、通气类型和持续时间等因素。最后，在婴儿校正年龄24个月左右，邀请他们返回实验室，由经过培训的研究人员使用自闭症诊断观察量表第二版（ADOS-2）幼儿模块评估其ASD风险等级（分为“极少至无担忧”、“轻度至中度担忧”和“中度至重度担忧”）。
3.1. 当患有最严重呼吸问题的男婴被看护者怀抱时，其脑信号变异性与健康状况较好的同伴无异
研究人员首先分析了65名具有可用EEG数据的婴儿。结果发现，休息状态、PRISM评分等级和婴儿性别之间存在显著的三重交互作用。在非社交静息状态下，无论是男婴还是女婴，其脑信号熵值都随着PRISM评分等级（从轻度到危重）的变化而呈现显著差异，通常PRISM评分越高（呼吸支持需求越大），熵值也越高。然而，在社交静息状态（即被怀抱时），情况发生了有趣的变化。女婴在不同PRISM等级间的熵值差异依然显著存在，但对于男婴而言，当他们被看护者怀抱时，不同呼吸支持等级之间的脑信号熵差异消失了，变得难以区分。这表明，简单的社会性触摸（如怀抱）可能对经历严重呼吸支持的男婴的大脑活动产生了显著的“正常化”调节作用，提示男婴可能对社会性触摸干预的益处更为敏感。
3.2. 细胞因子在女婴中介导了PRISM评分与脑信号熵之间的通路
接下来，研究团队利用多组偏最小二乘路径模型（MG-PLS-PM）分析了34名同时具有EEG和细胞因子数据的婴儿，以探究呼吸支持、炎症和大脑活动之间的因果关系是否因性别而异。在非社交静息状态下，对于男婴，PRISM评分是脑信号熵的显著正向预测因子，即呼吸支持负担直接关联到更高的脑信号复杂性。然而，对于女婴，PRISM评分与脑信号熵的直接关联不显著，取而代之的是，细胞因子水平显示出与脑信号熵的正向关联趋势。这意味着在女婴中，呼吸支持可能更多地是通过引发炎症反应来影响大脑活动。这一发现与男婴的模式不同，可能反映了早期免疫系统反应的性别差异。在社交静息状态下，无论是男婴还是女婴，均未发现PRISM评分或细胞因子与脑信号熵之间存在显著关联，这可能与婴儿期社会脑网络尚未完全成熟有关。
3.3. 脑信号熵、PRISM评分和性别的交互作用可准确预测自闭症风险
最后，研究团队进行了一项探索性分析，他们对17名在24个月时返回完成了ADOS-2评估的婴儿数据进行了多类别逻辑回归建模。模型使用婴儿的性别、PRISM评分以及社交或非社交静息状态下的脑信号熵来预测其ADOS风险等级。结果显示，使用非社交静息状态下的脑信号熵、PRISM评分和性别构建的模型，预测ADOS风险等级的总体准确率高达88%。接收者操作特征曲线（ROC）分析显示，该模型对于各个风险等级的区分能力都非常出色，曲线下面积（AUC）均接近或达到1.00，表明其具有极佳的预测效能。相比之下，使用社交静息状态下脑信号熵的模型预测准确率稍低，为82%，特别是在预测“轻度至中度担忧”等级时表现一般。这表明，在生命早期，反映大脑内在组织特性的非社交状态下的神经活动，可能比对社会性刺激的反应更能预测远期的ASD风险。
这项研究的结论和讨论部分强调了其重要的科学意义和临床潜力。研究发现，早产儿的呼吸支持负担、炎症状态和大脑功能活动之间存在复杂的、性别特异性的关联。尤为重要的是，结合婴儿的性别、在NICU期间的呼吸支持总负荷（PRISM评分）以及非社交静息状态下记录的脑信号熵，可以在婴儿出院前就对其远期ASD风险进行相当准确的预测（准确率88%）。这种基于床边可获取指标（EEG、临床记录）的预测模型，具有非侵入性、相对低成本且可在NICU内实施的优点，为克服传统随访中的流失问题提供了新思路。它使得临床医生能够在婴儿离开医院前，就识别出最高风险的个体，从而为其家庭提供早期预警和干预指导，争取宝贵的干预时间窗口。
研究也指出了若干局限性和未来方向。例如，样本量相对较小，特别是预测模型部分，需要在更大规模、多中心的研究中进行验证。此外，关于社会性触摸对大脑活动的积极影响，尤其是对男婴的显著作用，提示未来可以探索将增加怀抱、袋鼠式护理等简单干预措施作为改善高危早产儿神经发育结局的潜在手段。细胞因子介导作用的性别差异也值得进一步探究，可能需要纳入更广泛的免疫指标和纵向监测。
总之，这项研究成功地将呼吸支持、神经炎症和大脑功能这些关键环节联系起来，构建了一个能够早期识别早产儿ASD风险的实用工具。它不仅增进了我们对早产如何影响神经发育的理解，更重要的是，它为实现“在出院前识别风险”这一临床目标迈出了关键一步，有望帮助更多早产儿家庭尽早获得支持，改善孩子的长期预后。
