《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Long-term exposure to residential greenspace, bluespace, traffic, and air pollutants with dementia: A prospective cohort study with exploratory mediation by plasma metabolites and telomere length
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本研究针对居住环境因素（空气污染、交通、绿地和蓝空间）与痴呆风险的关联及生物学通路尚不明确的问题，通过分析英国生物样本库（UK Biobank）317,498名参与者的前瞻性数据，探讨了多种环境暴露与全因及分型痴呆（AD、VaD等）的关系。研究发现NO2和PM10等污染物显著增加痴呆风险，绿地则呈负相关；中介分析提示PM2.5–10与全因痴呆的关联可能由Omega-3%等49种血浆代谢物部分介导（介导比例最高达33.29%）。该研究为环境干预痴呆预防提供了重要流行病学证据。
随着全球人口老龄化加剧，痴呆症已成为严峻的公共卫生挑战。目前全球约有5700万痴呆患者，预计到2050年将激增至1.53亿，给社会经济和家庭带来沉重负担。在众多风险因素中，环境暴露特别是居住环境特征的作用日益受到关注。然而，现有研究多局限于单一环境因素（如某种空气污染物或绿地）的分析，缺乏对多种环境因素（包括空气污染物、交通、绿地和蓝空间）协同作用的系统评估，且对其影响痴呆症的生物学机制知之甚少。此外，不同痴呆亚型（如阿尔茨海默病AD、血管性痴呆VaD）对环境暴露的反应可能不同，但相关研究仍不充分。
为了填补这些知识空白，一篇发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上的研究进行了一项大规模前瞻性队列研究。研究人员利用英国生物样本库这一宝贵资源，对超过31.7万名基线时无痴呆的参与者进行了长达十余年的随访，旨在综合评估多种居住环境因素对全因痴呆及其主要亚型风险的影响，并探索血浆代谢物和白细胞端粒长度在其中的潜在中介作用。
研究团队运用了多项关键技术方法。核心是基于英国生物样本库的大型前瞻性队列设计，该队列包含了超过50万参与者丰富的基线信息和长期随访数据。环境暴露评估整合了地理信息系统数据和土地利用回归模型，用于估算参与者居住地址的空气污染物（如PM2.5, PM10, NO2, NOx）浓度、交通指标以及绿地和蓝空间的可及性。痴呆结局通过链接的医院住院、死亡登记和初级保健记录进行准确识别。统计分析主要采用了Cox比例风险模型来评估环境暴露与痴呆风险的关联，并进行了分层分析以探讨年龄和遗传易感性的影响。此外，研究还运用了中介分析来探索血浆代谢物（共249种）和端粒长度在暴露-结局关系中的潜在作用。
3.1. 参与者特征
研究共纳入317,498名参与者，平均年龄56.78岁，女性占54.07%。平均随访10.62年后，共发生4623例全因痴呆，包括1911例AD、832例VaD和1880例其他痴呆。与未患痴呆者相比，痴呆患者年龄更大，男性比例更高，心血管疾病、高血压、糖尿病和听力受损的患病率更高，社会经济地位较低，且携带载脂蛋白E（APOE） ε4等位基因的比例更高。环境暴露方面，痴呆患者的NO2、NOx和PM2.5暴露水平略高，而300米和1000米缓冲区内的绿地可及性较低。
3.2. 单变量Cox比例风险分析
单变量分析初步筛选了20种环境暴露与4种痴呆结局的关联。结果表明，污染物暴露（如NO2、NOx）和交通相关指标（如靠近主要道路）通常与较高的痴呆风险相关，尤其是在较高暴露四分位组中。绿地暴露则与痴呆风险呈负相关，尤其是全因痴呆和AD。蓝空间暴露的关联性较弱且不一致。
3.3. 多变量Cox比例风险分析
3.3.1. 类别特异性多变量模型
在调整了多种混杂因素后，类别特异性模型显示，污染物和交通相关暴露与痴呆结局（尤其是全因痴呆）存在稳健关联，且在年轻年龄组中更为明显。例如，在65岁以下人群中，PM10暴露增加与全因痴呆风险升高相关。绿地暴露通常显示出保护性关联，而蓝空间变量关联性较弱。
3.3.2. 跨类别多变量模型
将不同类别的显著暴露变量合并分析后，结果进一步证实了污染物（如NO2、PM10）对全因痴呆风险的显著影响，且这种关联存在年龄特异性。交通接近度（如靠近主要道路）与VaD风险显著相关，尤其是在65-70岁年龄组中。绿地暴露在特定年龄组和痴呆类型中显示出保护作用，但模式较为复杂。
3.4. 中介分析
中介分析发现，仅在65岁以下人群的PM2.5–10暴露与全因痴呆的关联中，存在49种血浆代谢物的显著中介效应。中介比例最高的是Omega-3% (33.29%)和S-VLDL-TG% (32.99%)，它们均属于相对脂蛋白脂质浓度类别。其他显著中介代谢物包括丙酮酸、乳酸和HDL-PL等。端粒长度未显示出显著的中介作用。
3.5. 敏感性分析
敏感性分析，包括考虑死亡竞争风险的Fine and Gray模型和排除基线后两年内诊断的痴呆病例的分析，均支持主要研究结果的稳健性。在中介分析中，Omega-3%和S-VLDL-TG%等代谢物仍然显示出显著的中介效应。
本研究通过大规模前瞻性队列分析，揭示了居住环境因素与痴呆风险之间的复杂关联。空气污染物，尤其是NO2和PM10，与较高的全因痴呆风险相关，且关联模式因年龄而异。绿地暴露通常显示出保护作用，而交通接近度则增加了VaD的风险。这些发现强调了在评估环境对大脑健康影响时，考虑多种环境因素共同作用的重要性。
尤为重要的是，探索性中介分析为理解环境暴露影响痴呆风险的生物学机制提供了初步线索。研究发现PM2.5–10（粗颗粒物）与65岁以下人群全因痴呆风险的关联可能部分由特定的血浆代谢物（如Omega-3脂肪酸百分比和极低密度脂蛋白相关指标）所介导。这提示代谢通路，特别是脂质代谢相关通路，可能在环境颗粒物暴露影响早发性痴呆风险的过程中扮演重要角色。然而，需要强调的是，这些中介分析结果是探索性的，旨在生成假设，并不能推断因果关系。
该研究的优势在于其大规模样本、长期随访、多种环境暴露的综合评估以及对潜在生物学机制的初步探索。然而，作为观察性研究，它无法完全排除残留混杂或确定因果关系。环境暴露的评估基于基线住址，可能无法反映整个生命过程中的暴露变化。此外，UK Biobank参与者的相对健康性和人口结构可能限制研究结果的外推性。
综上所述，这项研究为居住环境作为痴呆症可改变风险因素的重要性提供了新的流行病学证据。研究结果指出，改善空气质量、增加城市绿地、优化交通规划等环境干预措施，结合对特定代谢通路的关注，可能对预防痴呆症具有潜在价值。未来的研究需要结合更精细的暴露评估、多组学技术和多样化的种群，以进一步阐明环境与大脑健康之间的复杂联系，并为制定有效的公共卫生策略提供依据。
