《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：Environmental endocrine disrupting chemicals in urine and follicular fluid: Association with steroid hormones and risk of polycystic ovarian syndrome
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本研究针对环境内分泌干扰物(EDCs)与多囊卵巢综合征(PCOS)的关联机制，通过检测育龄女性尿液和卵泡液(FF)中9种有机磷酸酯代谢物(mOPEs)、7种双酚类、3种二苯甲酮类和4种对羟基苯甲酸酯类化合物浓度，首次发现PCOS患者卵泡液中双(2-丁氧乙基)2-羟乙基磷酸酯(BBOEHEP)浓度显著升高至4.22 ng/mL，并通过贝叶斯核机器回归(BKMR)分析揭示卵泡液EDCs混合物与皮质醇水平呈正相关(OR=2.58-15.0)，其中mOPEs贡献率达87.4%。研究证实卵泡液是评估卵巢生殖毒性的优选生物监测指标，为EDCs通过干扰类固醇激素通路诱发PCOS提供了新证据。
在现代社会，化学品的广泛使用在带来便利的同时，也埋下了健康隐患。环境内分泌干扰物（EDCs）是一类能干扰人体内分泌系统的外源性物质，常见于塑料制品、阻燃剂和个人护理产品中。这类化学物质可通过模拟天然激素，导致人体激素通路过度激活，进而引发一系列健康问题。其中，多囊卵巢综合征（PCOS）作为一种影响全球约11%-13%女性的生殖内分泌疾病，其发病机制与环境因素的关联日益受到关注。虽然遗传因素在PCOS发病中起作用，但环境因素特别是EDCs的暴露，可能在低剂量下诱发卵巢和代谢异常。然而，EDCs如何通过干扰类固醇激素水平促进PCOS发展，至今仍不明确。
发表在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》上的这项研究，首次系统探讨了尿液和卵泡液（FF）中多种EDCs与类固醇激素的关联及其在PCOS风险中的作用。研究人员通过横断面研究设计，招募了2019-2020年在天津中心妇产医院接受体外受精治疗的育龄女性，最终纳入72名参与者（36名PCOS患者和36名正常卵巢储备对照）。研究团队采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）同时检测了尿液和卵泡液中的9种有机磷酸酯代谢物（mOPEs）、7种双酚类、3种二苯甲酮类和4种对羟基苯甲酸酯类化合物，以及皮质醇、皮质酮等5种类固醇激素水平。通过贝叶斯核机器回归（BKMR）分析化学混合物效应，并利用逻辑回归模型计算比值比（OR）评估PCOS风险。
关键技术方法包括：1）招募72名育龄女性（36名PCOS患者和36名正常对照）建立研究队列；2）使用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）同步检测尿液和卵泡液中23种EDCs和5种类固醇激素；3）采用贝叶斯核机器回归（BKMR）分析化学混合物与激素水平的关联；4）通过逻辑回归模型计算EDCs暴露与PCOS风险的比值比（OR）。
研究结果揭示了一系列重要发现：
卵泡液EDCs与PCOS的关联
PCOS患者卵泡液中双(2-丁氧乙基)2-羟乙基磷酸酯（BBOEHEP）浓度显著高于对照组（4.22 ng/mL vs 0.26 ng/mL，p<0.01）。同时，PCOS组卵泡液中双酚A（BPA）浓度（2.11 ng/mL）也显著高于对照组（1.08 ng/mL）。卵泡液中ΣmOPEs和Σbisphenols在PCOS组分别升高至6.24 ng/mL和2.26 ng/mL，而Σparabens浓度则呈现相反趋势（4.22 ng/mL vs 8.20 ng/mL）。
EDCs与类固醇激素的关联
BKMR分析显示，卵泡液中10种EDCs（包括3种mOPEs、3种双酚类、1种二苯甲酮类和3种对羟基苯甲酸酯类）混合物与皮质醇水平呈显著正相关（p<0.01）。mOPEs对该关联的贡献最为突出（组后验包含概率PIP=0.68），其中BBOEHEP单独贡献了87.4%。进一步分析发现，卵泡液BBOEHEP浓度每增加一个四分位距（IQR），皮质醇水平显著升高0.90（95% CI: 0.21-1.60）。
EDCs与PCOS风险的关联
逻辑回归分析表明，卵泡液BBOEHEP（OR=2.58, 95% CI: 1.56-4.25）、ΣmOPEs（OR=4.93, 95% CI: 2.10-11.6）、BPA（OR=14.1, 95% CI: 3.84-51.6）和Σbisphenols（OR=15.0, 95% CI: 3.98-56.7）与PCOS风险呈显著正相关。相反，卵泡液中对羟基苯甲酸甲酯（MeP）和Σparabens显示负相关（OR=0.81, 95% CI: 0.68-0.97）。
研究结论与讨论部分指出，该研究首次在PCOS患者卵泡液中检测到高浓度的BBOEHEP，并证实卵泡液EDCs通过干扰类固醇激素通路参与PCOS发病。皮质醇作为主要应激标志物，其水平升高与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性增强密切相关，而HPA轴过度激活是PCOS的重要特征。研究表明，mOPEs（特别是BBOEHEP）和双酚A可能是通过上调11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）表达，促进皮质醇生成，进而破坏卵泡微环境。这些发现不仅证实卵泡液是评估卵巢局部EDCs暴露的优选生物标志物，还为理解EDCs通过激素干扰途径诱发PCOS提供了新的机制视角。未来研究应通过动物实验进一步阐明三(2-丁氧乙基)磷酸酯（TBOEP，BBOEHEP的前体化合物）暴露与PCOS风险之间的因果关系。
