《Epilepsy & Behavior》：Biomarker discovery in Lennox-Gastaut syndrome: Advances and challenges in electrophysiological, genetic, neuroimaging, and neuroinflammatory approaches
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LGS缺乏有效生物标志物，综述整合电生理、遗传学、神经影像及炎症等多领域进展，强调需通过多模态整合与AI开发可靠标志物以提升诊断和治疗精准度。
作者列表：
Debopam Samanta | Cemal Karakas | Anthony L. Fine | Amanda W. Pong | Hyun Yong Koh | Cynthia Keator | Tobias Loddenkemper | Ismail S. Mohamed | Gozde Erdemir | Tracy Dixon-Salazar | Fábio A. Nascimento | Sonal Bhatia | Babitha Haridas | Aaron E.L. Warren | Anup D. Patel
所属机构：美国阿肯色医科大学儿科系儿童神经学部门，Little Rock, AR
摘要
Lennox-Gastaut综合征（LGS）是一种严重的发育性和癫痫性脑病，由于缺乏经过验证的生物标志物，我们难以早期发现该疾病、预测其预后并制定治疗策略。本文综述了电生理学、遗传学、神经影像学和神经炎症领域在生物标志物研究方面的进展。间歇期脑电图（EEG）中的慢棘波（SSW）和广泛性阵发性快速活动（GPFA）等模式仍是诊断的重要特征，并显示出作为疾病进展和治疗反应标志物的潜力，但需要进一步标准化和验证。基因检测可以在相当一部分患者中发现致病性变异，为基于疾病机制的精准医疗提供了机会。神经影像学方法（包括扩散磁共振成像（MRI）、氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）和脑电图-功能性磁共振成像（EEG-fMRI））显示了广泛的网络异常，这些异常可能为预后或治疗提供重要信息。循环中的分子和炎症标志物（如microRNAs和细胞因子）也显示出潜力，但目前仍处于研究初期。总体而言，开发可靠的LGS生物标志物需要多模式整合、多中心验证以及人工智能的应用，以推进预测性、预防性和个性化护理的发展。
引言
Lennox-Gastaut综合征（LGS）是一种儿童期发病的发育性和癫痫性脑病[1]。该综合征由多种潜在原因引起，包括结构性异常（先天性和后天性）、致病性基因变异、感染后遗症和代谢紊乱，但其临床表现包括多种难治性的儿童期发作类型（特别是强直性发作）、智力障碍以及特征性的脑电图（EEG）模式[2]。LGS通常在3至7岁之间发病，全球约有100万患者，仅在美国就约有48,000例[3]。
尽管LGS相对罕见，但由于其对患者、护理人员和社会的巨大负担，它一直受到医学界的关注[4,5]。所有患者都患有耐药性癫痫，超过三分之二的患者在其一生中至少会经历一次非惊厥性癫痫持续状态[6]。此外，LGS还与行为和精神障碍、睡眠障碍、运动功能障碍以及受伤风险增加有关。与其他类型的癫痫和普通人群相比，这些儿童过早死亡的风险也更高[2]。发作和非发作症状的结合导致生活质量严重受损，并需要大量的护理，给护理人员带来极大的压力，包括身体疲惫、社交隔离、心理困扰和财务困难[7]。医疗资源的消耗异常高，给家庭和医疗系统带来了沉重的经济负担[8]。
目前的LGS诊断方法主要依赖于发作表现和EEG特征，但这些方法存在显著局限性，导致诊断延误以及漏诊和误诊的情况[9, [10], [11]]。症状的动态变化和与其他发育性癫痫（DEEs）的显著重叠，以及缺乏特异性的影像学或遗传学标志物，凸显了迫切需要更精确、可靠且能早期检测的生物标志物的需求（表1）。此外，针对LGS患者的预后和治疗反应的客观生物标志物仍然缺乏。临床医生和护理人员在照顾有LGS风险或已被诊断的患者时面临许多关键问题，这些问题涉及诊断、预后、治疗预测、疾病监测和安全性等方面。这些问题在表2中进行了总结，指出了经过验证的生物标志物可以显著改善临床护理和研究的领域。
方法
为了解决这些关键问题，儿科癫痫研究联盟（PERC）的LGS特别兴趣小组召集了一个由15位美国儿科癫痫专家和研究人员组成的核心工作组，这些专家均具备丰富的LGS管理和/或生物标志物研究经验。该小组进行了全面的文献回顾，以识别LGS多个领域的现有和新兴生物标志物。
经典EEG特征及其局限性
自LGS首次被描述以来，EEG一直是其诊断的核心工具（图1）。经典的间歇期特征包括弥漫性慢棘波（SSW；<2.5 Hz）和广泛性阵发性快速活动（GPFA；非REM睡眠期间10–20 Hz），这两种特征目前都是诊断所必需的[12, [13], [14], [15], [16]]（图2）。
在这两种EEG模式中，SSW可能更容易识别。一项关于LGS EEG的系统性回顾发现，GPFA仅在不到50%的病例中出现，而SSW则几乎在90%的病例中被观察到。
发育性癫痫中的基因革命
基因组学的进步彻底改变了我们对发育性癫痫（包括LGS）的理解，揭示了许多单基因病因，为疾病机制和治疗靶点提供了前所未有的见解[64,65]。下一代测序技术和全面的外显子或基因组测序可以在大约20–40%的LGS病例中识别出致病性变异，这标志着诊断技术的重大进步，使得精准医疗成为可能。
结构性MRI发现
标准脑MRI作为LGS的诊断生物标志物具有有限的敏感性和特异性。许多患者，尤其是那些具有遗传病因的患者，在常规影像学检查中无法显示出可检测的结构异常。然而，当存在结构异常时，这些异常通常归因于皮质发育的先天性畸形或后天性脑损伤，这两种情况都是LGS的常见原因。这些异常可以作为与治疗相关的生物标志物。
癫痫发生中的神经炎症与LGS病理生物学
神经炎症在癫痫发生和慢性癫痫中起着关键作用，与LGS的病理生物学和生物标志物发现直接相关[141, [142], [143]]。癫痫发作区域常常表现出细胞因子水平的升高，包括IL-1β、TNF-α和HMGB1，这些细胞因子是在感染、缺氧、创伤或反复发作时产生的[144,145]（图6）。
结论
LGS生物标志物发展的未来在于将遗传检测、分子标志物（如microRNAs）、神经影像学、EEG特征和临床表型等互补方法结合起来，形成统一的患者档案。综合评估可能比单一检测在诊断、预后、治疗反应、癫痫持续状态/非惊厥性癫痫持续状态（SE/SUDEP）预测和疾病进展监测方面表现更好。经过验证的生物标志物可以通过早期识别高风险婴儿、指导治疗等方式改变护理方式。
作者贡献声明
Debopam Samanta： 撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。
Cemal Karakas： 撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。
Anthony L. Fine： 撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。
Amanda W. Pong： 撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。
Hyun Yong Koh： 撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。
Cynthia Keator： 撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。
Tobias Loddenkemper： 撰写——审稿与编辑，撰写——
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
