低强度脉冲超声通过调节海马区的基因表达来减轻LPS诱导的抑郁中的神经炎症

《Gene Reports》：Low-intensity pulsed ultrasound modulating neuroinflammation by hippocampal gene expression in LPS-induced depression

LIPUS通过调节海马区神经炎症和突触可塑性相关基因及通路逆转LPS诱导的抑郁小鼠转录组异常，为新型非侵入性抑郁治疗策略提供分子机制证据。

　　

王媛丽|张丽杰|李林贤|王静洁|王明珠|黄楠楠|朱保罗·K.|詹宏瑞|丁成彪

中国广东省珠海市中山大学第五附属医院康复医学科

摘要

背景

神经炎症在抑郁症的发病机制中起着关键作用。低强度脉冲超声（LIPUS）是一种具有治疗潜力的非侵入性神经调节技术，尽管其在抑郁症中的分子机制仍不清楚。

目的

本研究旨在阐明LIPUS对脂多糖（LPS）诱导的抑郁小鼠海马区转录组影响的分子机制。

方法

我们建立了LPS诱导的抑郁小鼠模型，并将LIPUS应用于海马区。通过RNA-seq分析海马区的转录组，生物信息学分析确定了关键的生物过程、通路和枢纽基因。

结果

LIPUS显著逆转了LPS诱导的转录组改变。富集分析显示，LIPUS调节的通路与神经炎症和突触可塑性相关。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析进一步确定了调控这些过程的核心枢纽基因。

结论

我们的发现表明，LIPUS通过重新编程海马区的转录组来缓解抑郁样表型，主要通过靶向神经炎症和突触可塑性网络，显示出其作为新型治疗策略的潜力。

引言

抑郁症是一种高度普遍且致残的精神疾病，其特征是持续的低情绪、快感缺失和认知障碍（Ren等人，2023；Wong等人，2024）。尽管研究取得了显著进展，但其精确的病理生理机制仍不完全清楚。目前的药物治疗方法存在作用延迟、疗效不佳以及部分患者产生耐药性的问题（Kessing等人，2024）。越来越多的证据表明，神经炎症在抑郁症的发病和进展中起着关键作用（Yirmiya，2024；Xu等人，2025）。实验室研究（Khalife等人，2025；Orsolini等人，2025）和实验结果（Gong等人，2024）都表明，炎症细胞因子的升高与抑郁样行为密切相关，这表明神经炎症是新型治疗干预的有希望的目标。

脂多糖（LPS）诱导的抑郁小鼠模型是研究炎症相关抑郁症机制的常用工具（Miller和Raison，2016）。外周给予LPS会触发全身免疫激活，导致小胶质细胞过度激活和大脑中促炎细胞因子的释放（Yoon等人，2025），其中海马区的反应最为明显。作为参与情绪调节、记忆形成和突触可塑性的关键脑区，海马区被认为是炎症相关抑郁症的主要靶点（Wu和Zhang，2023）。转录组研究进一步表明，LPS处理显著改变了与免疫反应、突触功能和神经可塑性相关的基因表达，从而阐明了炎症介导的抑郁样行为的分子基础（Xu等人，2022）。

近年来，低强度脉冲超声（LIPUS）作为一种有前景的非侵入性神经调节技术而受到关注（Bortz等人，2025）。与通常用于组织消融或暂时打开血脑屏障（BBB）以促进药物输送的高强度聚焦超声（HIFU）不同，LIPUS使用的脉冲声波强度远低于组织损伤的阈值，通常在0.1至3 W/cm2之间，因此可以在不引起机械损伤或热效应的情况下安全地调节神经元活动（Fan等人，2024）和细胞内信号通路（Zhang等人，2021），同时不会造成结构损伤。研究表明，LIPUS在多种神经系统疾病模型中表现出显著的治疗效果，包括缺血性脑损伤（Guo等人，2015）、帕金森病（Zhou等人，2019）和阿尔茨海默病（Poon等人，2018）。此外，LIPUS还能增强突触可塑性（Wang等人，2023）、促进神经发生、抑制神经炎症（Liang等人，2024）、缓解束缚应激大鼠的抑郁样行为，并上调前额叶皮层中的脑源性神经营养因子（BDNF）表达（Zhang等人，2021），为其在抑郁症等精神疾病治疗中的应用提供了新的见解。表1总结了LIPUS在脑疾病应用方面的最新研究（Hu等人，2024；Zhong等人，2024；Shimokawa等人，2022；Oh等人，2024；Xiong等人，2025）。然而，LIPUS的抗抑郁作用的分子机制仍大部分未知。

本研究旨在阐明LIPUS如何调节LPS诱导的抑郁小鼠海马区的转录重编程的分子机制。我们首先使用RNA测序系统地描述LIPUS干预后的海马基因表达谱。随后，结合KEGG（京都基因与基因组百科全书）通路分析和GO（基因本体）富集分析来识别关键的生物过程和信号通路。此外，还进行了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，以筛选调控神经炎症和突触可塑性的枢纽基因。通过结合多组学分析和分子验证，本研究揭示了LIPUS抗抑郁效果的转录调控网络，并为开发基于机械生物学的抑郁症干预措施提供了理论基础和潜在的治疗靶点。

实验部分

动物实验

所有实验程序均严格遵循《实验室动物护理和使用指南》（国家研究委员会，第8版，2011年）（国家研究委员会实验室动物护理和使用指南更新委员会，2011年）的规定，并获得了安徽医科大学动物护理和使用委员会的批准（批准编号：LLSC20220372）。实验所用C57BL/6J雄性小鼠（6-8周龄，22-25克）由清远生物技术有限公司提供。

LIPUS的实验设计和安全性验证

如图1A所示，小鼠被随机分为三组：对照组（PBS）、LPS模型组和LIPUS干预组（LIPUS + LPS）。连续七天的治疗后，小鼠在第7-8天接受了开放场测试（OFT）、TST和强迫游泳测试（FST）。随后采集脑组织进行进一步分析。LIPUS干预装置如图1B所示，刺激目标定位在海马区，如图1C所示。

为了评估LIPUS参数的安全性

讨论

LIPUS作为一种非侵入性脑活动调节方法，近年来受到了越来越多的关注。临床研究表明，经颅超声刺激可以暂时改变大脑皮层的兴奋性和功能连接性，尽管其临床应用仍处于早期阶段（Sarica等人，2022；Pellow等人，2024；Fomenko等人，2018）。体外研究表明，LIPUS通过抑制LPS诱导的M1...

缩写列表

LIPUS
低强度脉冲超声
LPS
脂多糖
BBB
血脑屏障
HIFU
高强度聚焦超声
BDNF
脑源性神经营养因子
PBS
磷酸盐缓冲盐水
PPI
蛋白质-蛋白质相互作用
OFT
开放场测试
FST
强迫游泳测试
TST
尾部悬吊测试
ANOVA
单因素方差分析
PCA
主成分分析
DEG
差异表达基因
GO
基因本体
KEGG
京都基因与基因组百科全书

CRediT作者贡献声明

王媛丽：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，正式分析，数据管理，概念构思。张丽杰：撰写 – 原稿，软件操作。李林贤：软件操作，方法学设计。王静洁：软件操作，资源管理。王明珠：数据管理。黄楠楠：撰写 – 原稿。朱保罗·K：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，软件操作，资金获取。詹宏瑞：资金获取，数据管理，概念构思。丁成彪：撰写 –

资助

本研究得到了2024年青年骨干教师海外研修资助项目（JWFX2024004）、安徽省科技创新挑战计划（202423l10050047）、2022年安徽省自然科学基金（2208085MH254）、大学生创新创业计划（202310366032、S202510366003）、香港城市大学捐赠研究基金[DON-RMG 9229021和9220061]以及粤港科技合作资助的支持。

利益冲突声明

作者们没有需要披露的利益冲突。