靶向蛋白降解技术调控蛋白稳态的药学机制及其在疾病治疗中的应

　　

摘要: 蛋白质稳态 (proteostasis) 是细胞维持正常功能的核心机制, 其本质在于协调蛋白质的合成、折叠、转运与降解的动态平衡。当稳态失衡时, 错误折叠蛋白积累与功能蛋白的缺失将触发病理级联反应, 成为跨疾病谱系的共性病理特征。传统药物开发主要聚焦于抑制致病蛋白的功能, 但大量蛋白因缺乏明确结合位点或功能冗余而难以成药。目前, 靶向蛋白降解技术 (targeted protein degradation, TPD) 的兴起为传统难治性靶点提供了新的干预策略。本文将从蛋白质降解技术分类、分子机制及疾病应用入手, 系统解析TPD如何通过重塑蛋白质稳态网络突破“不可成药”瓶颈, 并展望其临床转化前景, 为攻克复杂疾病提供新的治疗方法及理论依据。