《Hormones and Behavior》：Growing up in comfort: Environmental enrichment shapes maternal approach and sex differences in offspring neuroendocrine profiles in laboratory mice
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本研究针对实验室标准饲养环境可能限制母鼠自然行为表达并影响子代发育的问题，通过对比环境丰富化（EE）与标准（ST）饲养条件下母鼠的照料行为、子代超声呼叫（USVs）及神经内分泌指标，发现EE饲养通过下调母鼠皮质中催乳素受体（Prlr）和盐皮质激素受体（Nr3c2）表达，改变母性子代互动模式，并显著影响雄性幼崽脑源性神经营养因子（BDNF）及应激相关基因表达，揭示了环境因素通过母体行为调控子代神经发育的性别特异性机制，为优化实验室动物饲养标准及神经发育疾病模型构建提供重要依据。
在实验室小鼠研究中，饲养环境常被简化为标准笼具，但这种“舒适”的居住条件是否真的能反映动物在自然状态下的生理行为？近年研究表明，即便是微小的环境差异，也可能通过母鼠的照料行为，深刻影响后代的神经内分泌发育，尤其可能对子代性别特异性发育轨迹产生长期影响。这引发一个重要思考：在实验室条件下，如何更真实地模拟自然环境，从而更准确地理解母性子代互动的深层机制？
为回答这一问题，研究人员在《Hormones and Behavior》发表论文，聚焦于环境丰富化（Environmental enrichment, EE）对母鼠行为及子代神经内分泌功能的调控作用。通过将未生育的雌性C57BL/6小鼠随机分配至EE（大空间、垫料、玩具、跑轮等）或标准（ST）饲养条件，交配后观察产后第6天（PND6）和第8天（PND8）母鼠对幼崽的趋近行为、幼崽超声呼叫（Ultrasonic vocalizations, USVs）特征，并检测母鼠及幼崽脑组织中应激、照料相关基因表达。
主要技术方法
研究采用改良三室装置记录母鼠对幼崽的趋近行为，通过ANY-maze软件分析母鼠在各区域的停留时间和进入次数；使用Echo Meter Touch 2超声记录仪与Kaleidoscope Pro软件分析幼崽USVs的参数（呼叫次数、持续时间、频率等）；通过qPCR技术检测母鼠（皮质、间脑）和幼崽（全脑）组织中催乳素受体（Prlr）、盐皮质激素受体（Nr3c2）、糖皮质激素受体（Nr3c1）、脑源性神经营养因子（Bdnf）等基因表达；采用Luminex xMAP技术测定母鼠血清中皮质酮（CORT）、雌二醇（E2）、孕酮（P）浓度。
研究结果
1. 环境丰富化改变母鼠对雌性幼崽的趋近行为
在PND6，主成分分析显示，EE母鼠在代表“雌性幼崽互动”的行为成分上得分低于ST母鼠（p=0.056），尤其在进入雌性幼崽互动区域的次数显著减少（p=0.029），表明EE条件下母鼠对雌性幼崽的关注度降低。
2. 母鼠血清皮质酮与饲养条件交互影响其对雌性幼崽的行为
在ST母鼠中，血清CORT水平与对雌性幼崽的趋近行为呈负相关（B=-0.07, p=0.032），即CORT越高，关注越少；而EE母鼠无此相关性，提示EE可能缓冲了CORT对母性行为的抑制作用。
3. 环境丰富化升高幼崽USV发射次数但降低呼叫频率
EE幼崽在PND6和PND8的USV发射次数均显著高于ST幼崽（PND6: p=0.044；PND8: p=0.004），但PND8时呼叫频率显著降低（p=0.003），表明EE可能增强幼崽的应激呼叫反应，同时改变声学特征。
4. 环境丰富化调控母鼠脑内基因表达模式
在母鼠皮质中，EE下调Prlr（p=0.026）和Nr3c2（p=0.020）表达；在间脑中，Prlr、Nr3c2与Oxtr（催产素受体）的表达模式在EE与ST母鼠间显著差异（p=0.045），其中Prlr在EE母鼠间脑中表达较高（p=0.050）。
5. 环境丰富化对幼崽脑基因表达的影响具有性别特异性
主成分分析显示，EE雄性幼崽在包含Bdnf、Ar（雄激素受体）、Esr1（雌激素受体α）、Nr3c1、Nr3c2的基因表达模式上，与ST雄性及EE雌性均显著不同（p=0.024），表现为Bdnf上调，应激受体与性激素受体表达下调，提示EE对雄性幼崽神经发育和应激系统的保护性作用。
结论与意义
本研究系统阐明环境丰富化通过改变母鼠的应激相关基因表达（如皮质Prlr、Nr3c2）与照料行为，进而特异性影响雄性幼崽的神经内分泌发育，表现为BDNF表达升高、应激受体表达下调，这可能有助于优化其神经发育轨迹。该发现不仅支持“母性中介假说”，即母体行为是环境影响子代发育的关键媒介，也印证了“Trivers-Willard假说”在实验动物中的适用性：在资源充足（EE）条件下，母鼠可能更倾向于投资雄性后代。研究强调实验室饲养环境是影响动物模型有效性的关键变量，为改善神经发育疾病模型构建及动物福利标准提供了实验依据。
