《Communications Biology》：HBP1 enhances progesterone receptor activity and IGFBP1 expression driving endometrial decidualization
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本研究聚焦反复种植失败（RIF）中子宫内膜容受性不足的难题，揭示了转录因子HBP1在子宫内膜蜕膜化中的关键作用。研究人员通过多组学分析发现，HBP1不仅直接转录调控蜕膜化标志物IGFBP1，还通过H3K4me3表观遗传修饰增强孕酮受体（PGR）转录活性。临床验证表明RIF患者子宫内膜中HBP1及其下游靶分子表达显著下调，为胚胎植入障碍提供了新的诊断标志物和治疗靶点。
在辅助生殖技术领域，反复种植失败（RIF）始终是困扰临床医生的难题。虽然胚胎质量是成功妊娠的重要因素，但越来越多的证据表明，子宫内膜容受性不足可能是导致植入失败的关键原因。子宫内膜蜕膜化作为胚胎成功植入的"黄金窗口期"的核心事件，其分子调控机制尚未完全阐明。既往研究已知孕酮（P4）及其受体（PGR）信号通路在蜕膜化过程中起主导作用，但具体调控网络仍有待深入探索。
在这项发表于《Communications Biology》的研究中，由黄品秀和覃爱平领衔的研究团队揭示了高迁移率族转录因子1（HBP1）在子宫内膜蜕膜化中的核心地位。团队发现HBP1通过双重机制调控蜕膜化：一方面直接转录激活胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）表达，另一方面通过组蛋白H3K4三甲基化（H3K4me3）修饰增强PGR转录活性。这一发现不仅深化了对子宫内膜容受性形成机制的理解，更为RIF的诊疗提供了新的理论依据。
研究团队运用了多种关键技术方法：从RIF患者和健康志愿者获取子宫内膜组织样本进行原代人子宫内膜基质细胞（HESC）分离培养，建立体外蜕膜化模型；通过RNA干扰（ siRNA）和过表达技术操纵HBP1表达；采用RNA测序（RNA-Seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-Seq）进行多组学分析；利用免疫组化、免疫荧光、Western blot等技术进行蛋白表达和定位验证；通过染色质免疫共沉淀定量PCR（ChIP-qPCR）分析转录因子结合情况。
动态表达谱揭示HBP1的蜕膜化特征
研究人员首先通过分析已有RNA-Seq数据，发现HBP1在体外蜕膜化第三天（D3）表达显著上调。在MPA（甲羟孕酮醋酸酯）联合cAMP诱导的蜕膜化模型中，HBP1 mRNA和蛋白水平从D0到D6持续上升，与经典蜕膜化标志物IGFBP1和催乳素（PRL）变化趋势一致。临床组织样本免疫组化显示，HBP1在增殖期内膜表达微弱，而在分泌期基质细胞核中逐渐累积，证实其在体表达受孕酮调控。
HBP1调控蜕膜化进程与细胞稳态
功能实验表明，敲低HBP1显著降低IGFBP1、FOXO1和PRL的mRNA和蛋白水平。过表达HBP1则促进IGFBP1表达。形态学观察发现HBP1敲低细胞无法形成典型的多角形蜕膜化形态。增殖实验揭示HBP1过表达抑制细胞增殖，而敲低促进增殖，Ki67染色结果进一步验证了这一发现，表明HBP1通过控制增殖参与子宫内膜稳态维持。
HBP1通过PI3K/AKT/FOXO1轴促进蜕膜化
RNA-Seq转录组分析显示，HBP1敲低激活PI3K-AKT通路。Western blot证实敲低HBP1升高磷酸化AKT（p-AKT）水平，而PI3K抑制剂LY294002可逆转此效应并恢复IGFBP1表达。同时，HBP1过表达增加FOXO1核定位，提示HBP1通过抑制AKT磷酸化促进FOXO1入核，进而调控蜕膜化。
HBP1增强PGR转录活性机制
尽管HBP1敲低不影响PGR本身表达，但RNA-Seq和qPCR均显示多个PGR靶基因（FOSL2、FKBP4、FKBP5、SRC1）表达下调。ChIP-qPCR证实HBP1过表达增强PGR在FOXO1和HOXA10启动子的富集。这些结果说明HBP1不改变PGR表达量，而是通过增强其转录活性发挥作用。
HBP1通过H3K4me3修饰调控基因表达
ChIP-Seq分析发现HBP1结合位点富集于启动子区域，且与H3K4me3修饰区域高度重叠。HBP1过表达显著增强IGFBP1启动子区域的H3K4me3信号强度，同时提高PGR及其靶基因启动子的H3K4me3水平。功能富集分析显示H3K4me3修饰上调基因主要参与细胞分化和孕酮应答通路。
临床相关性验证
RIF患者子宫内膜组织中HBP1、IGFBP1、FKBP5和FOSL2表达显著低于健康对照，而PGR表达无差异。这一发现将基础研究结果与临床问题直接关联，证实HBP1表达下调与RIF发病机制相关。
研究结论与展望
该研究系统阐明了HBP1在子宫内膜蜕膜化中的核心作用：一方面直接转录调控IGFBP1，另一方面通过H3K4me3表观遗传修饰增强PGR转录活性。这种双重调控机制确保蜕膜化进程的精确进行。临床样本分析进一步证实HBP1信号通路异常与RIF密切相关。
该研究的创新性在于首次揭示HBP1在生殖领域的重要功能，拓展了对子宫内膜容受性形成机制的认识。特别是HBP1通过表观遗传修饰调控PGR活性的发现，为理解"孕酮抵抗"现象提供了新视角。未来针对HBP1信号通路的干预可能成为改善子宫内膜容受性的新策略，为RIF患者带来希望。
