《Schizophrenia》：Relationship between N100 amplitude and T1w/T2w-ratio in the auditory cortex in schizophrenia spectrum disorders
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本研究针对精神分裂症谱系障碍（SCZspect）患者听觉皮层功能异常机制不清的问题，通过结合脑电图（EEG）和磁共振成像（MRI）技术，探讨了N100振幅与T1w/T2w比值（髓鞘化代理指标）的关联。结果发现男性患者N100振幅显著降低，但未发现两组间T1w/T2w比值差异及N100-髓鞘化指标关联。研究强调了性别特异性分析在精神疾病神经生理研究中的重要性，为探索SCZspect听觉处理障碍的病理机制提供了新视角。
当我们谈论精神分裂症谱系障碍（Schizophrenia Spectrum Disorders, SCZspect）时，常常会关注到患者可能出现的幻觉、妄想等症状。其中，听觉幻觉尤为常见，约60-80%的患者会受到困扰。这些症状背后，大脑的听觉处理系统可能扮演着关键角色。在神经科学研究中，科学家们发现SCZspect患者在处理声音信号时，大脑产生的电活动会出现异常，具体表现为一个叫做N100的脑电成分振幅降低。N100是听觉诱发电位（Auditory Evoked Potential, AEP）中的一个负向波，通常在声音刺激后100毫秒左右出现，它反映了大脑听觉皮层神经元对声音的早期加工过程。尽管这一现象在多个研究中被反复验证，但其背后的神经结构基础仍不清楚。有理论认为，大脑皮层中的髓鞘——包裹在神经纤维外的绝缘物质，对于神经信号的快速、同步传递至关重要——可能在其中发挥作用。髓鞘的异常是否会导致听觉处理障碍，进而与临床症状相关？这是一个值得深入探索的问题。
为了回答这一问题，挪威奥斯陆大学临床医学研究所NORMENT中心的研究团队开展了一项跨学科研究，将脑电图（EEG）与磁共振成像（MRI）两种技术相结合，旨在探讨SCZspect患者听觉皮层的功能与结构之间的关系。他们的研究论文《Relationship between N100 amplitude and T1w/T2w-ratio in the auditory cortex in schizophrenia spectrum disorders》发表在《Schizophrenia》杂志上。研究团队假设，SCZspect患者听觉皮层髓鞘化的改变（通过T1加权与T2加权MRI信号的比值，即T1w/T2w-ratio来间接评估）可能与N100振幅的降低有关。此外，考虑到既往研究中观察到的SCZspect在病理生理和治疗反应上存在性别差异，本研究还特别关注了性别因素可能产生的影响。
研究人员主要运用了脑电图（EEG）记录听觉诱发电位（AEP）以提取N100成分，以及磁共振成像（MRI）技术获取结构影像并计算T1w/T2w比值。研究对象来自挪威Thematically Organized Psychosis (TOP)研究项目，包括33名SCZspect患者和144名健康对照（HC）。EEG数据采集于64导电极系统，并通过预处理（如去除噪声、独立成分分析去除伪迹、滤波、分段和基线校正）得到纯净的AEP数据，从中量化N100的振幅和潜伏期。MRI数据则通过FreeSurfer软件进行处理，分割出听觉皮层区域，并采用经过验证的流程计算T1w/T2w比值，重点关注初级听觉皮层（AC1，即Heschl‘s gyrus）和次级听觉皮层（AC2，包括颞横沟和颞平面）。统计分析采用线性模型，控制年龄和性别因素，检验组间差异以及N100振幅与T1w/T2w比值之间的关联。
参与者特征
最终分析样本包括33名SCZspect患者（48%为女性）和144名健康对照（HC，49%为女性）。两组在年龄和性别分布上没有显著差异，确保了组间可比性。SCZspect患者的临床症状通过PANSS（阳性与阴性症状量表）等进行评估。
SCZspect与HC在N100振幅和T1w/T2w比值上的比较
分析发现，在整体样本中，SCZspect患者的N100振幅相较于HC有名义上的降低（p=0.03），但未达到严格的统计学显著性阈值（经过多重比较校正后阈值为p<0.017）。然而，当按性别进行分层分析时，发现男性SCZspect患者的N100振幅显著低于男性HC（p=0.01），效应量较大（Cohen's d=0.72）。而在女性中，SCZspect与HC之间的N100振幅无显著差异。对于反映髓鞘化程度的T1w/T2w比值，无论是在初级听觉皮层（AC1）还是次级听觉皮层（AC2），SCZspect组与HC组之间均未发现显著差异。
N100振幅与T1w/T2w比值的关联分析
研究人员分别检验了在SCZspect患者和HC中，N100振幅是否与AC1或AC2的T1w/T2w比值相关。结果显示，无论是在患者组还是对照组中，均未发现N100振幅与T1w/T2w比值之间存在显著的关联。此外，交互作用分析表明，这种关联模式在SCZspect和HC之间没有差异。同样，在按性别分层的亚组分析中（如男性患者、女性患者、男性对照、女性对照），也未发现任何显著的关联。
补充分析与敏感性检验
一系列补充分析进一步支持了主要结果。例如，分别分析左右半球的AC1和AC2区域，结果与合并半球的分析一致，未发现组间差异或与N100的显著关联。对N100的潜伏期进行分析，也未发现组间差异或其与T1w/T2w比值的关联。此外，分析显示性别和年龄对N100振幅的方差解释量有限。探索性分析还发现，在SCZspect患者中，较高的PANSS总分（提示症状更严重）与AC2区域较低的T1w/T2w比值显著相关，并且与较低的N100振幅有趋势水平的关联（p=0.06）。抗精神病药物（APs）的使用对N100振幅或T1w/T2w比值均无显著影响。根据是否存在听觉幻觉（AH+ vs AH-）进行的分组分析，也未发现N100或T1w/T2w比值的差异。
本研究的主要结论可以归纳为三点。首先，研究证实了N100振幅降低在SCZspect，特别是男性患者中的存在，凸显了在神经生理学研究中进行性别分层分析的重要性。其次，研究发现SCZspect患者与健康对照在听觉皮层的T1w/T2w比值上没有显著差异，这表明在本研究采用的测量方法下，并未发现支持听觉皮层髓鞘化广泛异常的证据。最后，也是最为关键的一点，N100振幅与T1w/T2w比值之间缺乏显著的关联，提示用T1w/T2w比值作为髓鞘化的代理指标，可能无法直接解释SCZspect中N100振幅降低的神经结构基础。
在讨论中，作者对男性SCZspect患者N100振幅显著降低这一发现进行了深入探讨。他们援引了既往研究，指出雌激素可能对听觉系统具有神经保护作用，这或许是导致性别差异的一个潜在机制。雌激素可能通过影响脑源性神经营养因子（BDNF）、γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质系统，以及促进髓鞘形成来优化听觉处理功能。然而，由于本研究并未直接测量性激素水平，因此这一解释仍属推测，未来研究需要直接检验性激素与脑电指标之间的关系。
关于N100振幅与T1w/T2w比值缺乏关联的阴性结果，作者进行了审慎的分析。他们指出，T1w/T2w比值虽然与皮层髓鞘化程度存在空间相关性，但它并非髓鞘含量的直接测量指标。该比值可能受到脂质浓度、水含量乃至铁水平等多种组织成分的影响。此外，有结合MRI与尸检的研究发现，在多发性硬化症（MS）患者中，T1w/T2w比值与树突棘密度的相关性甚至高于与髓鞘密度的相关性。因此，作者强调，当前的阴性结果并不能断然否定髓鞘化在N100异常中的作用，而是提示我们需要更精确、更特异的活体髓鞘测量技术（如定量磁化率图QSM、髓鞘水成像等）来进一步探索这一问题。其他可能的机制，如SCZspect中存在的异常突触修剪导致的树突棘密度降低，也可能影响神经元的同步化放电和突触后电位的总和，从而导致N100振幅降低。这些机制与作者团队先前发现的听觉皮层厚度与N100振幅正相关的结果更为一致。
此外，作者也讨论了研究的局限性，包括样本量相对较小（尤其在性别分层后）、T1w/T2w比值作为髓鞘指标的不完美性、以及使用较少试次生成AEP可能带来的信号稳定性问题等。同时，研究也存在多模态数据融合、严格的临床表征和质控等优势。
总之，这项研究通过整合电生理和神经影像技术，为理解SCZspect听觉处理障碍的神经基础提供了新的线索。它有力地表明，N100振幅的降低，至少在男性患者中，是SCZspect一个稳定的神经生理标记。然而，这种功能异常似乎不能简单地由听觉皮层T1w/T2w比值所代表的髓鞘化改变来解释。这一发现将推动该领域去寻找更先进的成像生物标记物，并更深入地探讨其他微观结构因素（如突触密度）以及性别特异性生物学机制在精神疾病病理生理中的作用。未来更大样本的研究，并结合更精准的髓鞘测量技术和分子影像学手段，将有望最终揭示SCZspect听觉皮层功能与结构失调的完整图景。
