《Cancer Science》：Tumor-Associated Macrophage-Derived CXCL1 Promotes Endometrial Cancer Progression Through the CXCR2/NF-κB Pathway
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本研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌CXCL1激活子宫内膜癌（EC）细胞上的CXCR2受体，进而诱导NF-κB信号通路活化与上皮-间质转化（EMT），最终促进肿瘤增殖与转移。靶向CXCL1/CXCR2轴或抑制NF-κB可有效阻断TAMs的促癌作用，为EC治疗提供了新策略。
引言
子宫内膜癌（EC）是常见的妇科恶性肿瘤，晚期患者预后较差。肿瘤微环境（TME）在EC进展中发挥关键作用，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）尤其是M2亚型通过分泌多种因子促进肿瘤增殖、迁移和转移。然而，TAMs驱动EC进展的具体分子机制尚不明确。本研究聚焦于C-X-C基序趋化因子配体1（CXCL1）及其受体CXCR2在TAMs诱导的EC进展中的作用。
M2巨噬细胞与EC临床病理特征的相关性
通过对TCGA数据库和临床组织样本的分析，发现M2巨噬细胞标志物CD163+的表达与EC组织学分级、FIGO分期和淋巴结转移呈正相关，且M2巨噬细胞浸润程度高的患者总生存期更短。免疫组化结果显示，EC组织中CD163+巨噬细胞密度显著高于正常子宫内膜和增生性子宫内膜组织。
M2巨噬细胞促进EC细胞增殖、迁移和EMT
体外实验中，THP-1细胞经PMA及IL-4/IL-13诱导分化为M2巨噬细胞，其标志物CD163、CD206和IL-10表达升高。通过Transwell共培养系统发现，M2巨噬细胞条件培养基（CM）显著增强Ishikawa和HEC-1B细胞的增殖、迁移能力，并诱导上皮-间质转化（EMT），表现为E-钙黏蛋白（E-cadherin）下调、N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）上调。
CXCL1是M2巨噬细胞的关键效应分子
细胞因子芯片检测显示，M2巨噬细胞与EC细胞共培养后，CXCL1分泌显著增加。进一步实验证实，重组CXCL1（rCXCL1）处理可模拟M2巨噬细胞的促癌效应，而CXCL1中和抗体（CXCL1-Nab）能逆转该作用。临床样本中，CXCL1及其受体CXCR2在EC组织中高表达，且与CD163+巨噬细胞浸润程度正相关。
CXCL1/CXCR2轴通过激活NF-κB通路诱导EMT
机制研究表明，CXCL1与EC细胞表面的CXCR2结合后，激活IKKα/β-IκBα-NF-κB信号级联，促使NF-κB p65磷酸化并核转位，进而驱动EMT相关基因表达。沉默CXCR2或使用NF-κB抑制剂BAY 11-7082均可阻断这一过程。
动物实验验证靶向治疗潜力
在裸鼠移植瘤模型中，共注射M2巨噬细胞与HEC-1B细胞可加速肿瘤生长，而CXCL1-Nab或BAY 11-7082处理能显著抑制肿瘤体积和重量，并降低瘤体内Vimentin、CXCR2和磷酸化p65的表达水平。
讨论与展望
本研究阐明TAMs来源的CXCL1通过CXCR2/NF-κB轴促进EC进展的新机制，为靶向TME的治疗策略提供理论依据。针对CXCL1/CXCR2通路的抑制剂（如Reparixin）可能具有临床转化潜力，尤其在联合传统疗法时有望改善晚期EC患者预后。
