《Microchemical Journal》：Application of electrochemical sensor analysis of STAT3 protein molecules in the diagnosis and treatment of gliomas: potential target of HOXB-AS1
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胶质瘤早期诊断与靶向治疗新策略：电化学传感器检测STAT3调控HOXB-AS1轴揭示恶性进展机制
作者：毕永艳、季杰、姜伟、陈明亮、徐福林、李晓柳
复旦大学闵行医院神经外科，中国上海市闵行区新松路170号，邮编201199
摘要
胶质瘤作为中枢神经系统中最具侵袭性的恶性肿瘤，传统治疗方法的效果有限，患者预后极差。主要瓶颈在于早期诊断不足以及缺乏针对性的治疗靶点。信号转导子和转录激活因子3（STAT3）作为一种关键的致癌转录因子，在胶质瘤中异常激活并调控下游分子。其蛋白质大分子的精确检测对诊断和治疗至关重要。电化学传感器具有高灵敏度、快速响应和微创检测的优势，可通过特异性修饰的电极识别STAT3并实现定量分析，为临床样本的高通量筛选和实时监测提供技术支持，弥补了传统检测方法的局限性。本研究旨在结合电化学传感器的应用潜力，探索STAT3与长链非编码RNA HOXB-AS1之间的调控关系，为胶质瘤的精准诊断和治疗提供理论和技术基础。通过TCGA数据库的生物信息学分析、细胞功能实验、动物移植肿瘤模型等验证了这一机制，同时结合了电化学传感器在STAT3检测中的技术特点（如低检测限、小样本需求以及同时监测多个靶点的能力）。结果显示，STAT3在胶质瘤组织和细胞中高度表达，其高表达与患者的不良预后密切相关。STAT3可结合HOXB-AS1启动子并促进其转录，从而调控胶质瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）以及侵袭和迁移能力，并通过HOXB-AS1在体内促进胶质瘤的进展。电化学传感器能够特异性捕获STAT3蛋白的表达变化，其检测结果与STAT3的临床预后价值和分子调控功能高度一致，可用于胶质瘤的早期诊断、治疗效果的动态监测和预后评估。STAT3-HOXB-AS1轴是促进胶质瘤恶性进展的关键途径。电化学传感器为高效检测STAT3蛋白提供了可靠的技术解决方案，而HOXB-AS1可作为胶质瘤靶向治疗的潜在靶点。三者的结合为胶质瘤的精准诊断和治疗开辟了新途径。
引言
胶质瘤是最具侵袭性和致命性的脑肿瘤类型，尤其是胶质母细胞瘤（GBM），患者平均生存时间仅在诊断后约15个月[1] [2]。胶质瘤表现出强烈的新血管形成，具有异常的血管样结构，常常对放疗或化疗产生耐药性，导致肿瘤复发和预后不良[3]。目前胶质瘤的治疗手段包括手术、放疗、化疗和药物靶向治疗[4]，但仍存在高死亡率、高复发率和不良预后[5]。
长链非编码RNA（lncRNA）基因是哺乳动物细胞内转录的主要来源。这些基因编码的转录本通常长度超过200个核苷酸，大多以非编码RNA（ncRNA）的形式存在[6] [7]。lncRNA在多个基因组区域广泛分布，在生物发生过程、细胞和组织特异性表达谱以及病理生理功能方面表现出高度多样性[8]。lncRNA的多种细胞功能归因于它们与多种生物分子的相互作用，包括DNA、mRNA、蛋白质甚至其他ncRNA（如microRNA（miRNAs）[9]。研究表明，lncRNA在中枢神经系统（CNS）病理生理学的多个维度中具有复杂的动态调控作用，其中涉及肿瘤发生[10] [11]。鉴于其在调节神经元病理生理过程中的多样性和广泛作用，lncRNA已成为诊断、预后评估和治疗多种神经系统疾病（包括胶质瘤）的极具前景的生物靶点[12]。例如，lncRNA GSCAR通过稳定SOX2的表达来维持胶质瘤干细胞的存活[3]；抑制lncRNA PVT1可通过调控TGF-β/Smad信号通路来抑制胶质瘤的发展[13]；lncRNA HAND2-AS1则通过靶向CDK6来抑制胶质瘤细胞的增殖和转移[14]。先前的研究发现，HOXB-AS1在GBM中异常高表达，并能促进GBM的增殖[15]，但其异常表达的原因及其对GBM转移的影响尚不清楚。
最新研究表明，转录因子在疾病发病机制中起关键作用，这些蛋白质控制基因表达，影响细胞增殖和凋亡等行为。STAT3在癌症生物学中至关重要，正常情况下它介导对细胞因子和生长因子的反应，但在疾病状态下可能过度活跃，导致肿瘤存活和耐药性。针对STAT3可能有助于开发新的癌症治疗方法[16] [17]，包括胶质瘤、肺癌、肝癌（HCC）、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。这种过度激活可由多种因素触发，如生长因子、致癌物质和细胞因子[18] [19]。然而，目前尚无关于STAT3与HOXB-AS1之间关联的研究。
肿瘤生物标志物的精确检测是提高胶质瘤诊断和治疗效果的核心前提。作为在胶质瘤中持续激活的关键致癌基因，STAT3蛋白质大分子的表达水平和磷酸化状态直接反映了肿瘤的恶性进展程度。因此，开发高效的STAT3检测技术具有重要的临床意义。电化学传感器基于电子转移反应，具有生物大分子检测领域的独特优势，通过生物功能化电极表面（如固定STAT3特异性抗体、核酸适配体或抗原结合片段），可以实现STAT3蛋白的特异性识别和信号放大。与传统检测方法（如免疫组化和Western blot）相比，电化学传感器具有检测时间短（通常几分钟内完成）、样本需求小、操作简单和实时监测的特点，特别适合临床样本的高通量筛选和床边检测。近年来，阻抗型电化学传感器、差分脉冲伏安计传感器等已成功应用于多种肿瘤相关蛋白的检测。例如，通过用金电极修饰STAT3单克隆抗体并利用抗原-抗体特异性结合引起电极界面阻抗变化，可实现胶质瘤组织提取物中STAT3蛋白的定量分析，检测限低至10 pg/mL，远优于传统方法。电化学传感器还可结合微流控技术，实现对血液和脑脊液等体液样本中STAT3的非侵入性或微创检测，解决了临床诊断中样本获取困难和检测延迟的问题。胶质瘤作为中枢神经系统中最具侵袭性的肿瘤，早期诊断率低且预后差，这与缺乏有效的生物标志物检测技术密切相关。作为转录因子，STAT3的异常激活可调控包括HOXB-AS1在内的多个下游分子，并参与肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成等关键过程。电化学传感器能够精确捕获STAT3蛋白表达的微小变化，为胶质瘤的早期预警提供技术支持。先前的研究表明，电化学传感器检测到的STAT3高表达与胶质瘤患者的WHO分级和IDH突变状态密切相关，检测结果可作为独立的预后评估指标，并与本研究中通过TCGA数据库分析获得的STAT3表达特征高度一致。同时，电化学传感器在监测STAT3抑制剂的治疗效果方面也具有重要应用价值，通过动态检测患者治疗过程中STAT3蛋白水平的变化，可实时评估靶向治疗的效果，并为调整临床治疗计划提供依据。在此基础上，本研究还探讨了STAT3与HOXB-AS1之间的调控关系，为电化学传感器技术在胶质瘤诊断和治疗中的转化应用提供了分子机制支持，旨在通过“靶点发现-技术验证-临床转化”的途径推动胶质瘤精准医学的发展。
我们探讨了lncRNA HOXB-AS1与转录因子STAT3在胶质瘤进展中的关系。生物信息学分析和实验表明，HOXB-AS1调控STAT3，影响与肿瘤侵袭性相关的胶质瘤细胞过程（如EMT），帮助癌细胞迁移和侵袭。功能实验揭示了HOXB-AS1在体外胶质瘤细胞侵袭和迁移中的作用，这一效应部分由STAT3信号通路介导。HOXB-AS1/STAT3轴是一个潜在的治疗靶点，针对它可能降低肿瘤侵袭性和治疗耐药性。我们的研究表明，HOXB-AS1通过STAT3调控促进胶质瘤的恶性发展，为开发靶向治疗提供了新的理论基础。
生物信息学分析
STAT3蛋白的电化学检测主要依赖于生物识别元件与目标蛋白之间的特异性相互作用以及由此产生的电化学信号变化。常用的电化学传感器类型包括阻抗谱（EIS）传感器、循环伏安法（CV）传感器和计时电流（CA）传感器等。其中，EIS传感器因无需标记且操作简便而广泛应用于蛋白质检测
HOXB-AS1在胶质瘤中过度表达
我们利用TCGA数据研究了lncRNA HOXB-AS1在胶质瘤中的作用。与正常脑组织相比，HOXB-AS1在胶质瘤组织中显著上调（P<0.05）。Kaplan-Meier分析显示，高HOXB-AS1表达与总体生存率降低相关（P<0.001）。多变量Cox回归模型表明，HOXB-AS1可能是生存的独立预测因子。这些发现提示HOXB-AS1可能驱动胶质瘤的发生，并可作为潜在的生物标志物
讨论
文献指出，恶性肿瘤的精准诊断和治疗是现代医学的核心挑战之一，其中生物标志物的高效检测是突破诊断和治疗瓶颈的关键。信号转导子和转录激活因子3（STAT3）作为STAT蛋白家族的重要成员，已被证实是调控肿瘤发生和发展的核心致癌因子。其异常激活
结论
本研究通过生物信息学分析、细胞实验和动物模型验证，阐明了STAT3通过促进HOXB-AS1启动子的转录来调控胶质瘤细胞的EMT、侵袭和迁移的分子机制，为胶质瘤的靶向治疗提供了新的靶点（HOXB-AS1）和理论基础。凭借其独特的技术优势，电化学传感器能够实现STAT3蛋白的高度特异性和敏感检测
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毕永艳：撰写初稿、监督。
季杰：实验研究、数据整理。
姜伟：验证、数据分析。
陈明亮：数据可视化、数据分析。
徐福林：撰写初稿、数据分析。
李晓柳：监督、数据整理。
资助
本研究得到了上海市“科技创新行动计划”自然科学基金项目（项目编号：23ZR1455500）、上海市卫生健康委员会医学新技术研究转化种子计划重点项目（项目编号：2024ZZ1030）、上海市闵行区自然科学科研项目（项目编号：2024MHZ074）以及上海市闵行区医学特色建设项目（项目编号：2025MWFC04）的支持。
未引用的参考文献
[20], [22], [23], [24], [31], [32]
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
