《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Branched-chain amino acid transferase 2 (BCAT2) deficiency: A case series and systematic review
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本研究针对罕见的常染色体隐性遗传病——支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）缺乏症，通过报告三例新病例并系统性回顾文献，深入探讨了其临床谱系、代谢特征及基因型-表型关联。研究发现BCAT2缺乏症表现出显著的个体间异质性，从无症状到严重神经功能损害不等，其致病性尚不确定。所有接受脑部MRI检查的患者均存在白质异常。补充吡哆醇（维生素B6）可降低支链氨基酸（BCAA）水平，但仅半数患者有临床改善。c.600C>A（p.Tyr200Ter）是高频致病变异，可能在斯洛文尼亚罗姆人和巴基斯坦人群中存在奠基者效应。该研究为理解这一罕见疾病的自然史和管理策略提供了重要见解。
在生命复杂的代谢网络中，支链氨基酸（Branched-Chain Amino Acids, BCAAs）——亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，扮演着至关重要的角色。它们不仅是蛋白质的构建模块，还调控蛋白质合成与周转，影响信号通路，并参与葡萄糖稳态的维持。然而，这条代谢通路的任何阻塞都可能引发一系列健康问题。其中，枫糖尿症（Maple Syrup Urine Disease, MSUD）是一种众所周知的严重遗传病，由支链酮酸脱氢酶复合体（Branched-Chain Keto Acid Dehydrogenase, BCKD）缺陷引起，导致BCAAs及其有毒酮酸衍生物（Branched-Chain Keto Acids, BCKAs）在体内蓄积，引发严重的神经功能损害。相比之下，支链氨基酸转氨酶2（Branched-Chain Amino Acid Transaminase 2, BCAT2）缺乏症则是一种更为神秘且罕见的疾病。BCAT2催化BCAA代谢的第一步反应，其缺陷仅导致BCAAs升高，而不伴有BCKAs的显著增加。一个核心的科学悬疑由此产生：单纯的BCAAs大幅升高，是否足以导致神经系统损伤？由于全球报道病例极少（本研究前仅8例），BCAT2缺乏症的临床全貌、自然病程及其病理意义一直笼罩在迷雾之中。
为了拨开这层迷雾，由Maja Filipic、?iga Iztok Remec等研究人员组成的团队在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》上发表了他们的最新研究成果。他们通过呈现来自斯洛文尼亚的三个新病例（包括一例经症状诊断、一例经家系级联筛查诊断和一例经新生儿筛查诊断），并结合对既往文献的系统性回顾，首次对全球所有已知的BCAT2缺乏症患者（共11例）进行了全面的临床、代谢和遗传学特征整合与分析，旨在揭示这一罕见疾病的真实面貌。
研究人员为开展此项研究，综合运用了多种关键技术方法。首先，他们进行了详细的病例系列研究，回顾性分析了三名患者的电子病历资料，并遵循CARE报告指南。代谢评估是关键一环，研究人员使用串联质谱法对血浆氨基酸和干血片中的酰基肉碱进行定量分析，并采用气相色谱-质谱联用技术检测尿液有机酸。基因诊断是确认疾病的核心，他们通过Sanger测序和/或下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）技术对BCAT2基因进行测序分析，以确定致病性变异。此外，研究还采用了系统性的影像学评估（如脑部磁共振成像MRI）和功能测试（如口服葡萄糖耐量试验OGTT用于评估葡萄糖稳态和胰岛素抵抗）。最后，他们严格按照PRISMA指南对现有文献进行了系统性回顾，汇总分析了所有已报道的BCAT2缺乏症病例数据。
研究结果
3.1. 病例系列
本研究报告的三例患者均携带BCAT2基因的纯合致病性变异c.600C>A (p.Tyr200Ter)，导致蛋白质合成提前终止。
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3.1.1. 病例介绍1： 一名20岁罗姆裔女性，因反复头痛、发育迟缓、学习困难、肥胖、多囊卵巢综合征（PCOS）等症状在14岁时被确诊。其血浆缬氨酸浓度高达2093 μmol/L。脑部MRI显示深部白质弥漫性信号异常。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）提示糖耐量异常和严重的胰岛素抵抗。补充大剂量维生素B6（400 mg/天）后，BCAAs水平有所下降，结合二甲双胍、口服避孕药及生活方式干预，其头痛、体重和注意力等症状得到改善。
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3.1.2. 病例介绍2： 病例1的母亲，39岁，通过家系筛查发现。尽管其BCAAs水平（缬氨酸2589 μmol/L）甚至高于其女儿，但本人几乎无症状，仅存在临界性胰岛素抵抗和轻度血脂异常。
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3.1.3. 病例介绍3： 一名5岁罗姆裔男童，通过新生儿筛查在出生后16天确诊。除婴儿期短暂听力筛查未通过外，其生长发育正常，无明显神经系统症状。随访至5.5岁时，BCAAs水平仍显著升高，但葡萄糖耐量试验正常，无胰岛素抵抗。
3.2. 文献系统性回顾
结合既往报道的8例患者，本研究共分析了11例BCAT2缺乏症患者。
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遗传特征： 共发现9种独特的BCAT2基因致病性变异。c.600C>A是最常见的变异，见于本研究3例及文献中2例巴基斯坦患者，提示其在斯洛文尼亚罗姆人和巴基斯坦人群中可能存在奠基者效应。
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临床特征： 患者临床表现异质性极大。45%（5/11）的患者基本无症状（多通过筛查发现），而出现症状的患者可表现为智力障碍（6/11）、发育迟缓（4/11）、神经系统症状（4/11）等。一个突出的发现是，所有接受了脑部MRI检查的患者（5/5）均存在白质异常。
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代谢特征与治疗反应： 患者BCAAs水平显著升高，但尿液中BCKAs和别异亮氨酸正常。补充维生素B6能在所有接受治疗的患者中降低BCAAs水平，但仅半数患者表现出临床症状改善。限制蛋白质饮食并补充BCAA-free配方奶粉也能有效降低BCAAs水平。
讨论与结论
本研究的深入分析表明，BCAT2缺乏症具有显著的临床异质性。从完全无症状到出现明显的神经功能损害，其表型范围很广，这使得该病的确切致病性变得不确定。即使携带相同基因型（如c.600C>A纯合子）的患者，其临床表现也可迥异，提示可能存在其他遗传或环境修饰因素。脑部白质异常是本病一个有意义的影像学标志，但其在无症状患者中的普遍性及其临床意义仍需进一步明确。
尽管有理论推测BCAAs升高可能通过影响mTOR等信号通路导致胰岛素抵抗，但本研究中仅一例有明显胰岛素抵抗的患者同时伴有肥胖和PCOS等常见危险因素，文献中其他病例也未报告此问题。因此，目前证据尚不足以确定BCAT2缺乏症直接引起胰岛素抵抗或2型糖尿病。
在治疗方面，维生素B6补充和饮食干预能有效降低BCAAs水平，但其临床获益（尤其在无症状患者中）仍需更长时间的随访来评估。这对于新生儿筛查中发现的无症状患儿的临床管理决策提出了挑战。
总之，这项研究极大地扩展了对极其罕见的BCAT2缺乏症的认识。通过整合新病例和所有现有数据，它清晰地描绘了该病复杂的临床谱系和遗传背景。研究强调，不能仅凭BCAAs升高就简单预测患者的预后，个体化评估和管理至关重要。c.600C>A变异在特定人群中的高频出现，为这些群体进行携带者筛查和遗传咨询提供了依据。最终，这些发现呼吁临床医生和研究人员对这类罕见代谢障碍保持警惕，并为进一步探索BCAAs在健康和疾病中的作用机制奠定了基础。
