《Pharmacological Research》：Mitochondrial semi-autonomous inheritance in cardiovascular pathology: emerging mechanisms and therapeutic opportunities
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本综述系统阐述了线粒体半自主遗传在心血管疾病（CVDs）中的核心作用，聚焦mtDNA动态（突变、拷贝数）、表观/非表观遗传修饰、mtDNA释放引发的炎症及线粒体-细胞核通讯等新兴机制。文章深入探讨了这些过程的失调如何导致线粒体功能障碍，进而驱动心脏重构和CVDs进展，并前瞻性地总结了靶向这些机制（如天然/药物调节剂、线粒体基因编辑、ncRNA干预）以恢复线粒体稳态的治疗新策略，为心血管疾病的精准防治提供了重要见解。
1. CVDs与线粒体半自主遗传
心血管疾病（CVDs），包括心力衰竭（HF）、缺血性心脏病（IHD）、心肌病和药物性心脏毒性，仍然是紧迫的公共卫生挑战。尽管有现有的治疗干预措施，但大多数患者的总体预后仍然较差。关键问题在于，现有疗法虽能缓解症状和改善临床状况，却往往未能充分解决心肌细胞内潜在的分子异常。值得注意的是，大多数CVDs患者的心肌组织在损伤后仍保持其活性和功能恢复的潜力，这为开发针对心脏分子病理学的新疗法提供了理论基础。
虽然CVDs的病理生理学很复杂，但由于心脏的高线粒体含量和能量需求，线粒体功能障碍似乎是直接改善心脏功能的一个关键治疗靶点。功能失调的线粒体生物能量学，包括氧化磷酸化（OXPHOS）效率降低、电子传递链（ETC）活性中断和活性氧（ROS）生成异常，可能引发严重的能量短缺，从而损害关键的细胞过程，如增殖、分化、重编程、应激反应和稳态维持。
除了在生物能量学中的经典作用外，线粒体通过核DNA（nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）之间复杂的相互作用呈现半自主调节，这形成了细胞调节的额外层面。线粒体半自主遗传由几个与mtDNA动态、线粒体表观遗传学、mtDNA释放和线粒体-细胞核（mito-nuclear）通讯相关的反应驱动。研究表明，上述过程的失调可能损害线粒体功能，最终导致心脏病理性重构并促进CVDs进展。本综述讨论了关于线粒体半自主遗传在心脏病理学中作用的最新发现（过去五年内），并重点介绍了靶向这些机制以恢复线粒体稳态和减轻心脏损伤的潜在治疗方法。
2. CVDs中mtDNA动态的失调
维持mtDNA或线粒体核酶的结构完整性和生理动态对于维持正常的线粒体功能和保护心肌细胞的活力至关重要。本节讨论mtDNA突变、拷贝数异常以及线粒体遗传过程中断在CVDs中的作用。
2.1. mtDNA突变
mtDNA变异以多种形式出现，包括点突变、片段缺失和大的线粒体DNA重排。此类突变会损害线粒体ETC，导致能量代谢紊乱、ROS积累和炎症信号通路激活。这些病理生理过程与CVDs的发病机制密切相关。
最常见的致病性线粒体突变m.3243 A>G与心脏问题相关。当前研究揭示，该突变破坏了tRNALeu (UUR)的构象，使分子不稳定，导致线粒体功能障碍以及线粒体-内质网（ER）接触受损。这些改变最终导致心肌细胞肥大并伴随肌原纤维紊乱。这一发现也强调了在线粒体疾病中保持线粒体-ER相互作用的治疗价值。
MT-CO2基因中的异质性m.8231 C>A突变与冠心病（CHD）有关，这可能与COX缺乏及随之而来的线粒体复合物IV功能障碍有关。也有报道称，在肥胖和CHD患者的CD14+单核细胞中，D环区内的576insC突变水平升高，表明其在心脏代谢疾病中具有致病作用。另一份报告在接受搭桥手术的CHD患者收集的心肌组织和血清中均鉴定出ND1基因中的A3397G替换。
对心肌病患者的大规模基因组分析已将纯合的MT-TIm.4300 A>G变异确定为一部分病例中肥厚型心肌病（HCM）的潜在单基因原因。Sengupta等人进一步报道了携带该变异的五个家族的特征性心脏表型，包括心源性猝死（SCD）、心肌纤维化和心室肥厚。先前的研究表明，携带心肌细胞致病性mtDNA突变的个体可能以SCD作为其首次临床表现。然而，另一项涉及非缺血性SCD病例的队列研究显示，mtDNA突变并非主要病因，但SCD风险与自然变异（如mtDNA单倍群H1）存在关联。相比之下，Luppi等人描述了在SCD中存在的与单倍群无关、低外显率的mtDNA单核苷酸变异（SNV）。因此，需要进一步研究mtDNA突变影响心脏病理发展的机制，建议对突变携带者进行针对性的心脏评估和长期随访。
有趣的是，某些罕见的种系变异可能对心脏病理具有保护作用，例如观察到MT-ATP6和MT-CO2中特定变异的缺失与高脂血症和心肌梗死（MI）发生率相关。此外，研究表明MT-ND4基因中SNV A11467G的高水平与有利的心血管特征（较低的总胆固醇和LDL，较高的HDL）相关，提示mtDNA基因组编辑作为治疗策略的潜力。
总之，这些数据强调了mtDNA突变在CVDs中的双重作用，致病性mtDNA变异促进疾病进展，而罕见的保护性突变减轻心脏代谢风险。线粒体基因编辑技术的进步为精确治疗干预提供了前景。未来的研究应侧重于阐明基因型-表型关系，优化基因编辑工具，并将这些方法转化为对mtDNA突变携带者的个性化治疗。
2.2. mtDNA-CN改变
线粒体是多倍体细胞器，每个细胞含有数千个其基因组的拷贝。作为最常用的衡量mtDNA丰度的指标，mtDNA拷贝数（mtDNA-CN）代表了线粒体与核基因组之间的比率，被广泛认为是线粒体功能的生物标志物，间接反映了mtDNA损伤。过去的几项研究和荟萃分析已将mtDNA-CN降低与CVDs风险增加联系起来。
过去五年的研究也证明了mtDNA-CN与HF、心房颤动（AF）、CHD和中风风险呈负相关。心脏代谢疾病（CMD）表型，如肥胖、血脂异常、高血糖和高血压，也与mtDNA-CN呈负相关，mtDNA-CN显示出从大约65岁开始与年龄相关的显著下降。较低的基线mtDNA-CN可能部分介导了2型糖尿病（T2DM）与CVDs之间的致病联系，尽管还需要进一步验证。
然而，一部分研究报告称mtDNA-CN降低与CVDs风险升高之间没有显著相关性。一项双向双样本孟德尔随机化分析虽不支持mtDNA-CN在CMD进展中的因果作用，但表明血脂异常和冠状动脉疾病（CAD）可能驱动mtDNA-CN的降低。其他几项孟德尔随机化研究同样未能确定较低的mtDNA-CN与较高的CHD易感性之间的因果关系，这与高脂血症对线粒体基因组耗竭的强单向因果效应形成对比。这些结果之间的差异可能源于性别分布、健康状况、生活方式因素、样本特征以及mtDNA-CN定量方法差异。
现有证据表明，mtDNA-CN与线粒体基因的转录活性相关，低水平的mtDNA-CN会损害心肌细胞的线粒体功能。最近的一项研究表明，具有较低mtDNA-CN的心肌细胞更容易受到DOX诱导的过量ROS生成的影响，导致线粒体氧化损伤和细胞凋亡，随后引发由mtDNA泄漏引起的炎症反应。值得注意的是，通过线粒体移植提高mtDNA-CN可减轻ROS积累和mtDNA泄漏，从而缓解DOX诱导的心脏毒性。总之，这些发现表明mtDNA-CN可能通过调节ROS和炎症通路影响CVDs的发展。此外，ATP合成受损是连接mtDNA-CN减少与心血管风险的另一个潜在机制。由于mtDNA编码OXPHOS所必需的蛋白质，mtDNA-CN的减少会破坏呼吸链，损害OXPHOS，并降低ATP产生。ATP合成减少会损害细胞能量供应，这对具有高代谢需求的心肌细胞尤其有害。除了这些过程，研究还指出mtDNA-CN通过线粒体-细胞核通讯影响核基因表达的另一个作用。
考虑到对特定CVD亚型的研究有限以及亚组结果不一致，需要基于标准化测量技术和稳健统计方法的大型前瞻性研究来阐明这些关联及其潜在的生物学机制。
2.3. 线粒体遗传过程的中断
线粒体基因组的自我复制、转录、翻译和修复是线粒体作为半自主细胞器的基本特征。核基因组通过编码线粒体遗传过程所需的大多数关键酶、调节因子和核糖体来调节线粒体半自主遗传。先前的研究表明，遗传过程中断与CVDs的发展有关，包括编码相关蛋白的核基因的突变、缺陷或修饰，以及线粒体基因组本身编码的产物的改变，最终损害呼吸链功能并导致心脏病理。
POLγ在mtDNA复制和保真度维持中扮演双重角色。心肌病相关的变异POLGc.2492 A>G例证了受损的校对活性如何通过点突变和缺失的积累驱动进行性线粒体突变发生。最近的研究发现，在POLGD257A突变小鼠的心脏线粒体中，呼吸链水平降低，表明这种功能缺陷可能与年龄相关的心脏重构存在潜在联系。值得注意的是，观察到参与线粒体翻译和呼吸复合物组装的蛋白质丰度升高，这可能代表了对严重代谢功能障碍的补偿性反应，类似于线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。在POLG突变体中观察到的淀粉样变性mt-tRNAs的减少反映了心脏中线粒体蛋白毒性应激的另一种补偿性适应。总之，目前的结果表明心脏特异性POLG突变模型可能作为研究非经典UPRmt和补偿性线粒体机制的宝贵工具，并证明了靶向基因表达调节以缓解衰老过程中心脏代谢功能障碍和重构的治疗潜力。
除了POLγ的校对功能可防止mtDNA突变和缺失积累外，PARP1抑制（使用抑制剂L-2286）在高血压心脏重构和应激心肌细胞中也显示出心脏保护益处，其通过维持线粒体超微结构和基因组完整性来实现。这种保护作用可能是通过维持NAD+水平和信号通路的有利改变（例如通过激活PGC-1α促进线粒体生物发生）来实现的。
Twinkle和mtSSB在CVDs发病机制中的作用尚未得到广泛研究。然而，先前的研究揭示了Twinkle过表达与小鼠mtDNA-CN增加之间的关联，可能提示通过调节mtDNA-CN治疗心肌纤维化和HF的新治疗策略。最近在一个完全性心脏传导阻滞和不明原因左心室肥厚的尸检病例中发现了TWNKc.1485-1 G>A变异，该变异产生了一个截短的解旋酶结构域蛋白。此外，对一名HCM新生儿的外显子组测序揭示了两个功能相关的TOP1MT变异（R198C和V338L），为了解该酶在心脏发病机制中的作用提供了潜在见解。有趣的是，尽管据报道高mtDNA含量赋予代谢应激抵抗和恢复能力，但过度的复制活动却出乎意料地损害围产期心脏代谢成熟。这一证据提出，维持平衡的mtDNA复制对于发育期心脏生理学至关重要，并且针对mtDNA合成的治疗干预应谨慎开发，尤其是在生命早期。
鉴定出一个与蒽环类药物诱导的心脏毒性发展风险相关的新的SNV rs62134260，它可影响POLRMTmRNA表达，导致mtDNA丰度和线粒体蛋白质合成速率降低。观察到环状RNA circSLC8a1编码的蛋白质SLC8a1-604易位至线粒体并与POLRMT相互作用，在压力超负荷诱导的心脏重构过程中抑制线粒体转录和ATP合成。然而，SLC8a1-604 C末端片段与POLRMT的结合是否为其线粒体靶向所必需，以及如何靶向这种相互作用以减轻心脏重构，仍有待进一步研究。
PGC-1α是心肌细胞线粒体能量稳态的主要调节因子，在生理适应和病理应激反应中均具有关键作用。Zhang等人建立了脓毒性心肌病大鼠模型和脂多糖（LPS）诱导的心肌细胞损伤模型，证明PGC-1α过表达通过增强线粒体生物发生和自噬功能来防止心肌细胞损伤和凋亡。SIRT3可能通过直接激活TFAM或SIRT3-AMPKα-PGC-1α轴促进心脏线粒体生物发生，而培哚普利似乎通过上调SIRT3/PGC-1α信号来改善异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏重构。第一个N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化酶FTO已被证明在心肌纤维化、动脉粥样硬化（AS）和HF等CVDs的发生和进展中起关键作用。最近的研究揭示，FTO通过去除m6A修饰增强PGC-1α mRNA的稳定性，从而在心肌缺血再灌注损伤（MIRI）中调节氧化应激和线粒体生物发生。多柔比星（DOX）诱导的心脏毒性表现为严重的心血管并发症，尤其是心肌病。PGC-1α激动剂ZLN005可通过抑制氧化应激和坏死性凋亡，并防止广泛的病理性重构来减轻这些负面影响。据报道，热量限制（CR）通过维持长链非编码RNA（lncRNA）Caren的表达，在衰老过程中赋予心脏保护作用，Caren抑制HINT1翻译以激活线粒体生物发生。证明通过激活线粒体转录调节因子在CVDs管理中产生治疗效果的额外研究总结在表中。此外，SIRT3靶向激活剂2-APQC通过调节线粒体稳态在减轻心肌肥厚和纤维化方面也显示出前景。然而，需要进一步研究以验证这种调节是否涉及PGC-1α通路。
尽管关于线粒体蛋白质PTMs在调节CVDs中线粒体基因表达中的作用的研究很少，但现有证据突出了它们的调节潜力——尤其是乙酰化——作为一个有前景的治疗靶点。然而，这一领域仍未得到充分探索，关于不同PTMs（如磷酸化）如何共同微调线粒体遗传过程的理解存在关键空白。未来的工作应进一步研究其他NAP或某些线粒体编码的功能蛋白的修饰是否类似地影响mtDNA动态，以及它们的作用在
