《Progress in Retinal and Eye Research》：Outer retinal tubulation associated with photoreceptor degeneration
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本综述系统阐述外层视网膜管状结构(ORT)这一慢性视网膜损伤的标志性特征，从组织学起源、影像学诊断到形成机制与临床意义全面解析。作者创新性提出按病因分为退化性、纤维化及水肿性ORT三类，结合光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)与自适应光学扫描激光检眼镜(AO-SLO)等前沿技术，深入探讨ORT在年龄相关性黄斑变性(AMD)、遗传性视网膜营养不良(IRD)等疾病中作为预后生物标志物的价值，为视网膜重塑机制研究提供重要理论框架。
外层视网膜管状结构：从组织学奇观到临床生物标志物
引言
外层视网膜管状结构（ORT）作为慢性光感受器退化的特殊结构表现形式，已在多种视网膜疾病中被广泛观察。从早期Wintersteiner（1897年）描述视网膜母细胞瘤中的Flexner-Wintersteiner玫瑰花结，到2009年Zweifel等人通过光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）首次实现活体成像，ORT的研究历程跨越百年。本文系统梳理ORT的细胞组成、形成机制与疾病特异性模式，为临床诊断和治疗策略提供新见解。
历史视角与组织学基础
ORT的雏形可追溯至1867年Testelin描述的"球状囊样腺体元素"，而真正意义上的组织学特征由Flexner（1891年）在神经上皮瘤中定义为放射状排列的肿瘤细胞围绕中央腔隙。Wintersteiner进一步明确其与健康光感受器的结构相似性，确立其为视网膜分化的重现过程。现代定义下，ORT特指位于外核层（ONL）的圆形或卵圆形低反射腔隙，周边环绕连续高反射边界，对应组织学上由Müller胶质细胞包裹的存活视锥细胞重组结构。
影像学技术突破
SD-OCT通过3-7微米的高分辨率清晰呈现ORT的管状网络，其高反射边界可追溯至外界膜（ELM）或光感受器层残留。而自适应光学扫描激光检眼镜（AO-SLO）更实现细胞级分辨，直接观察到ORT内视锥细胞波形导能力丧失及Müller胶质带结构。扫频源OCT（SS-OCT）凭借长波长优势，在视网膜色素上皮（RPE）严重改变病例中仍能清晰显示ORT与脉络膜血管的空间关系。
形成机制解析
ORT成熟遵循五阶段演化模型：始于RPE-光感受器连接破坏（阶段1），经历ELM下陷（阶段2）、光感受器内卷（阶段3），形成开放管腔（阶段4），最终形成封闭管状结构（阶段5）。机制上可分为三类驱动模式：退化性ORT（Type 1）源于RPE萎缩或原发性光感受器退化；纤维化ORT（Type 2）由纤维血管瘢痕收缩的机械牵引力主导；水肿性ORT（Type 3）则与慢性液体积聚-消退导致的视网膜架构扭曲相关。值得注意的是，ORT始终出现在RPE-布鲁赫膜（BrM）界面异常区域，表明局部RPE失稳是管状重组的共同前提。
疾病特异性临床表现
在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nvAMD）中，ORT与视网膜下纤维化强烈相关，预示抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗后视力改善有限。而在地理性萎缩（GA）中，ORT反而可能与较慢的病灶进展相关，提示其或为存活视锥细胞提供稳定支架。遗传性视网膜营养不良（IRD）背景下，ORT多见于RPE特异性基因突变（如NR2E3相关视网膜病变），而视杆细胞主导的病变（如RHO、USH2A突变）罕见ORT，这一特征可作为基因检测的指向性标志。在糖尿病黄斑水肿（DME）和息肉样脉络膜血管病变（PCV）中，ORT常伴随水肿消退或纤维收缩出现，印证其作为结构性终点的本质。
分类系统与临床意义
本研究提出基于病因的ORT新型分类体系，突破既往单纯形态学分类的局限。该框架强调ORT作为慢性视网膜损伤的非渗出性生物标志物价值，其存在提示局部组织恢复潜力有限，这对基因治疗、光遗传学等新兴疗法的靶区选择具有指导意义。同时，ORT的网络复杂度、空间分布等特征为疾病进展评估提供了可量化的影像学参数。
展望
随着高分辨率影像技术的迭代，ORT研究正从结构描述迈向功能探索阶段。未来研究需结合多模态影像与分子生物学技术，阐明Müller细胞塑性调节的具体通路，明确ORT在不同基因型视网膜疾病中的预测价值。此外，纵向追踪ORT动态演变将深化我们对视网膜重塑时序规律的理解，为临床试验终点选择提供新依据。
