遗传变异对精神分裂症和双相情感障碍患者海马体积的影响

《Psychiatry Research: Neuroimaging》：IMPACT OF GENETIC VARIANTS ON HIPPOCAMPAL VOLUME AMONG INDIVIDUALS WITH SCHIZOPHRENIA AND BIPOLAR DISORDERS

海马体萎缩是精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍Ⅰ型（BP-I）的共有特征，且右侧不对称性保持稳定。研究发现COMT Val158Met（rs4680）AA基因型与海马体体积显著降低相关（AME=-0.67），DISC1（rs821616）AT携带者显示中度体积减少（AME=-0.37），而AKT1（rs1130233）和GSK-3α（rs334558）未发现明确关联。研究验证了海马体体积在SCZ和BP-I中的共同病理机制，并提示COMT和DISC1基因多态性可能通过神经发育和信号通路影响海马体结构。

　　

托马索·托法宁（Tommaso Toffanin）|朱莉娅·伊达·佩里尼（Giulia Ida Perini）|哈利玛·福拉多尔（Halima Follador）|菲利波·佐恩塔（Filippo Zonta）|乔瓦尼·费里（Giovanni Ferri）|乔治奥·皮加托（Giorgio Pigato）|马里奥·安杰洛·帕加诺（Mario Angelo Pagano）|纳迪亚·斯库波拉（Nadia Scupola）|克劳迪娅·皮纳托（Claudia Pinato）|达维德·卡洛西（Davide Calosci）|玛丽亚·费拉拉（Maria Ferrara）|安杰拉·穆塞托拉（Angela Muscettola）|乔瓦尼·安东尼奥·德贝利斯（Giovanni Antonio De Bellis）|基亚拉·蒙蒂米特罗（Chiara Montemitro）|路易吉·泽尔比纳蒂（Luigi Zerbinati）|玛丽亚·朱莉娅·南尼（Maria Giulia Nanni）|罗桑杰拉·卡鲁索（Rosangela Caruso）|安德烈亚·埃塞尔西奥尔（Andrea Escelsior）|亚历山德拉·巴拉托（Alessandra Baratto）|尼古拉·马蒂诺（Nicola Martino）|马蒂诺·贝尔韦德里·穆里（Martino Belvederi Murri）

意大利费拉拉大学精神病学研究所，神经科学与康复系

摘要

背景与假设

海马体积缩小是精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍I型（BP-I）的常见现象，但遗传因素的作用仍不明确。本研究探讨了DISC1（rs821616）、AKT1（rs1130233）、COMT（rs4680）和GSK-3β（rs334558）多态性对海马形态的影响。

研究设计

71名参与者（25名SCZ患者，22名BP-I患者，24名健康对照组，HC）接受了1.5T磁共振成像（MRI）和基因分型检测。贝叶斯多层次模型分析了校正后的海马体积与诊断类型、大脑半球及遗传变异之间的关联。

研究结果

SCZ和BP-I患者的海马体积均显著小于健康对照组（平均边际效应：SCZ vs HC = ?1.38；BP-I vs HC = ?1.46；方向概率 [PD] = 100%）。各组均存在右脑海马体积的不对称性。COMT AA基因型与较低的海马体积相关（AME = ?0.67；PD = 99%），而DISC1 AT携带者则表现出中等程度的海马体积减少（AME = ?0.37；PD = 96%）。GSK-3β对海马体积的变异有贡献，但对平均体积无显著影响；AKT1未显示出明显效应。

结论

海马萎缩是SCZ和BP-I的共有特征，且其侧化功能得以保留。COMT和DISC1的变异似乎调节海马体积，这支持了它们在精神疾病易感性中的作用。

引言

海马在情景记忆巩固、空间导航和情绪调节中起着关键作用（Al Bazzal等人，2025年）。近期多模态成像研究证实了海马在大规模认知网络中的核心地位，以及其在精神疾病中的病理过程中的脆弱性（Girelli等人，2024年；Luo等人，2023年）。精神疾病（尤其是SCZ和BP-I）患者中常观察到海马结构异常（Brosch等人，2022年；Sato等人，2021年）。荟萃分析显示SCZ患者的海马体积显著减小，提示存在神经发育障碍和神经可塑性受损（van Erp等人，2016年）。对于BP-I，关于体积变化的发现存在争议：一些研究显示其海马体积介于SCZ和健康对照组之间，而另一些研究未发现显著差异，这可能反映了疾病阶段、药物治疗和/或病程长度的不同影响（Angelescu等人，2021年；Hibar等人，2016年；Kempton等人，2011年；Ohi等人，2022年）。 海马体积的遗传影响在SCZ和BP-I中尤为值得关注，因为海马在神经发育过程中起着核心作用，并且容易受到情感和精神病状态的影响。候选基因研究突出了与神经元迁移、突触完整性和神经传递相关的通路中的变异。DISC1（rs821616）与海马结构异常和SCZ风险增加有关，这与其在神经元迁移和突触组织中的作用一致（Mahoney等人，2023年；Li和H，2009年）。同样，作为PI3K/AKT/GSK3级联反应组分的AKT1（rs1130233）也与海马体积差异和认知功能相关（Zheng等人，2012年；Tan等人，2008年）。COMT Val158Met多态性（rs4680）影响多巴胺代谢，进而影响海马-前额叶的功能连接性和神经解剖学变异（Honea等人，2009年；Ma等人，2021年）。GSK-3β（rs12630592）作为AKT1的下游效应因子，与海马可塑性和情绪障碍的易感性相关（Inkster等人，2009年）。这些变异揭示了与海马完整性相关的互补且生物学上合理的机制，涉及多巴胺能调节、神经发育支持和细胞内信号通路。因此，本研究采用基于假设的候选变异方法，而非探索性遗传筛查。由于样本量有限，且在检测大量变异时假阳性结果的风险较高，分析仅限于预先选定的少数多态性，以提高可解释性、减少多重检验负担，并针对不同诊断组的海马体积和侧化特征进行具体分析。 本研究旨在比较精神分裂症、双相情感障碍I型和健康对照组的海马绝对体积和差异体积，并评估它们与DISC1（rs821616）、AKT1（rs1130233）、COMT（rs4680）和GSK-3β（rs12630582）基因变异的关联。我们的假设如下：(i) SCZ和BP-I患者的海马体积相对于健康对照组会减小，且SCZ的减少更为明显；(ii) SCZ患者的海马不对称性会改变，左右差异减小或逆转，而BP-I患者的改变程度较轻；(iii) 风险等位基因可能与海马体积减小和不对称性的改变有关。需要明确的是，这里提到的风险等位基因是指它们与海马萎缩（即体积减小和不对称性改变）的潜在关联，而非疾病本身的风险，因为并非所有变异或两种疾病都存在这种关联。

患者选择

研究共纳入25名SCZ患者、22名BP-I患者和24名健康对照组。所有受试者均来自意大利特雷维索市科内利亚诺医院的精神科病房。入选标准包括：年龄18-55岁，符合DSM-IV TR标准的主要轴I型障碍，属于双相-精神分裂症谱系，发病年龄在35岁以下，病程超过3年。

样本特征

最终样本包括24名健康对照组（HC）、22名BP-I患者和25名SCZ患者。各组的人口统计学、临床、遗传和体积数据见表1。两组在性别分布上存在差异，HC组中女性比例较高（63%），而BP-I组（45%）和SCZ组（32%）较低。平均年龄在各组间相似（HC：37岁，BP-I：40岁，SCZ：36岁）。教育程度方面，HC组最高（16年），其次是BP-I组（13年），SCZ组最低（12年）。

讨论

本研究分析了SCZ、BP-I和HC患者的海马体积，评估了其与四种候选基因变异（COMT、DISC1、AKT1和GSK-3β）的关联。尽管未发现SCZ和BP-I之间的显著差异，但两组患者的海马体积均低于健康对照组。所有组均表现出右脑海马体积的不对称性。

结论

研究证实了精神分裂症和双相情感障碍患者的双侧海马体积减小，且右侧海马侧化功能得以保留。COMT、DISC1和GSK-3β基因型对海马体积变化有显著影响。这些发现支持了一种病理生理机制，即海马萎缩反映了神经发育易感性和累积性神经毒性应激的共同作用。尽管存在整体萎缩，但海马体积的右偏不对称性可能仍然存在。

缩写说明

本文使用以下缩写：

1. SCZ = 精神分裂症
2. BP-I = 双相情感障碍I型
3. HC = 健康对照组
4. MRI = 磁共振成像
5. MPRAGE = 快速梯度回波磁共振成像
6. ROI = 兴趣区域
7. WBV = 全脑体积
8. SNV = 单核苷酸变异
9. HRMA = 高分辨率熔解分析
10. RFLP
= 限制性片段长度多态性
11. PCR
= 聚合酶链反应
12. MgCl?
= 氯化镁
13. dNTP
= 脱氧核苷三磷酸
14. GE = 通用电气

未引用参考文献

(Ventura等人，1993年；Nelson等人，2025年)

作者贡献声明

托马索·托法宁（Tommaso Toffanin）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究实施、概念构建。 朱莉娅·伊达·佩里尼（Giulia Ida Perini）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、概念构建。 哈利玛·福拉多尔（Halima Follador）：方法学设计、研究实施、数据管理。 菲利波·佐恩塔（Filippo Zonta）：方法学设计、研究实施、数据管理。 乔瓦尼·费里（Giovanni Ferri）：方法学设计、数据管理。 乔治奥·皮加托（Giorgio Pigato）：研究实施、数据管理。 马里奥·安杰洛·帕加诺（Mario Angelo Pagano）：研究监督。 纳迪亚·斯库波拉（Nadia Scupola）：研究实施、数据管理。

利益冲突声明 作者声明以下可能的利益冲突： 朱莉娅·伊达·佩里尼表示获得了威尼托地区的财政支持；路易吉·格拉西表示获得了意大利大学和研究部的财政支持。其他作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。