《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Formal Thought Disorder and Familial Risk in First-Episode Psychosis: A Study of Cortical Thickness and Neuroimaging-Transcriptomic Association Analysis
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形式性思维障碍（FTD）的皮质厚度（CT）变化及其与家族遗传风险和症状类型的关系。通过结构性MRI分析FEP、SIB和CON组的全脑CT差异，发现FEP在右侧MFG和SFG显著变薄，且消极FTD与这些区域CT降低相关，转录组学分析揭示神经可塑性相关通路。分隔符
图格切·恰布克（Tu??e ?abuk）| 张远超（Yuanchao Zhang）| 莉娜·帕拉尼亚潘（Lena Palaniyappan）| 迪登努尔·沙欣·切维克（Didenur ?ahin ?evik）| 哈尼费·阿夫吉（Hanife Avc?）| 伊希克·巴图汉·恰克马克（I??k Batuhan ?akmak）| 海林·伊尔马兹·卡法利（Helin Y?lmaz Kafal?）| 贝迪尔汉·谢诺尔（Bedirhan ?enol）| 卡德尔·卡尔利·奥古兹（Kader Karl? O?uz）| 蒂莫西娅·图洛普卢（Timothea Toulopoulou）
土耳其安卡拉比尔肯特大学（Bilkent University）心理学系
摘要
形式思维障碍（Formal Thought Disorder, FTD）是精神分裂症的一个显著特征，表现为思维、语言和交流方面的紊乱。本研究通过分析首次发病的精神病患者（FEP，N=24）、其兄弟姐妹（SIB，N=21）以及健康对照组（CON，N=21）的皮层厚度（CT）变化，来探索FTD的潜在神经生物学机制。我们利用结构性磁共振成像（structural MRI）技术，分析了全脑CT数据及其与通过“思维与语言指数”（Thought and Language Index）测量的阳性及阴性FTD症状之间的关系。此外，还利用转录组数据集（transcriptomic dataset）分析了基因表达与区域CT之间的空间相关性。结果显示，与SIB和CON相比，FEP患者的右侧中间额叶回（MFG）和右侧额上回（SFG）的CT显著降低；而SIB与CON之间没有差异。广义线性模型（GLM）分析表明，阴性FTD对MFG和SFG的CT具有显著影响，而阳性FTD则没有显著相关性。神经影像学与转录组关联分析揭示了与皮层形态相关的关键生物通路。这些发现证实了阴性FTD与额叶区域CT改变之间的特定关联，与先前的研究结果一致。未来的研究应扩大样本规模，并进一步探讨FTD的亚型，以更深入地阐明其神经生物学机制及遗传风险。
引言
形式思维障碍（FTD）表现为逻辑思维和目标导向思维的紊乱或碎片化，同时伴有语言和交流异常（Kircher等人，2018；Mutlu等人，2019）。尽管这些症状可能出现在躁狂症和抑郁症等精神疾病中，但它主要被视为精神分裂症的核心特征（Bleuler，1950）。FTD具有高度异质性，其损伤包括思维贫乏、思维紊乱和言语压力增大，这些因素以不同的方式影响临床结果（Nickl-Jockschat等人，2023）。为了解决这种异质性问题，研究者提出根据阳性或阴性症状对FTD进行分类：阳性症状包括语言和思维过程的异常，如思维或言语的组织紊乱；阴性症状则表现为思维或言语的迟缓或减少（Kircher等人，2018）。目前普遍认为，虽然阴性FTD可能更具同质性，但阳性FTD可能包含多种不同因素（如思维紊乱和言语冗长），甚至更细分的类型（Kircher等人，2014；Roche等人，2015）。
皮层厚度作为大脑结构的可靠指标，随着自动化皮层表面重建技术的发展而受到更多关注。其重要性在于大脑发育过程：新生成的神经元从内部向外层迁移，形成垂直的神经柱。因此，皮层厚度可以用于检测神经发育异常，尤其是与精神分裂症相关的异常（Rakic，1988；Goghari等人，2015）。在FTD患者中，语言相关区域的皮层厚度降低，如双侧颞上回（STG）、顶下叶（IPL）、额下回（IFG）和左侧颞中回（MTG）（Horn等人，2009；Sumner等人，2018）。此外，阳性FTD主要表现为核心语言网络（包括双侧STG和MTG以及左侧IFG和IPL）的CT减少（Palaniyappan等人，2020），而阴性FTD则与额叶皮层和皮下结构（包括丘脑和海马体）的CT减少相关（Palaniyappan等人，2015）。总体而言，语言处理区域起着关键作用，但脑-行为关联的模式表明皮层受累范围更广（Maderthaner等人，2023）。因此，仅分析语言网络难以全面了解FTD的神经生物学基础（Palaniyappan等人，2022）。最近的一项大规模多中心研究证实了阳性FTD和阴性FTD存在不同的神经生物学关联，前者与神经元和星形胶质细胞表达相关，后者与小胶质细胞表达相关（Sharkey等人，2024）。
鉴于精神分裂症的强遗传性，一级亲属可能表现出与患者相似的大脑结构异常。兄弟姐妹和家庭结构磁共振成像研究显示皮层厚度具有高度遗传性，这一大脑解剖特征可作为精神分裂症的可靠内表型指标（Goghari等人，2007；Goldman等人，2009；Winkler等人，2010）。Chen等人（2023）发现首次发病的精神分裂症患者的皮层厚度降低，但未受影响的兄弟姐妹在Sylvian语言区域的皮层厚度有所补偿性增加。该研究仅分析了语言网络，未检测其与特定FTD量表的关系，因此尚不清楚皮层厚度降低的区域是否影响精神分裂症的严重程度及遗传高风险群体的风险。
FTD是精神分裂症所有症状中遗传性最强的症状之一（Kircher等人，2018）。但我们尚不清楚其家族传递性是否依赖于语言区域之外的脑结构变化。在本研究中，我们关注首次发病的精神病患者（FEP）、其未受影响的兄弟姐妹（SIB）和健康对照组（CON）。首先分析了三组的整体脑CT，以确定与家族风险（即SIB与CON对比或FEP与CON对比中的变化）及临床表现（FEP与SIB对比中的差异）相关的区域。随后探讨了与家族风险或临床表现相关的CT变化是否与阳性及阴性FTD的严重程度相关。最后，我们对各组间识别的区域CT差异进行了神经影像学-转录组关联分析，以识别与皮层形态相关的关键生物通路。鉴于突触生物学在精神分裂症遗传风险中的作用，我们预计会发现与突触功能相关的基因表达通路。
参与者
参与者
本研究包括三组参与者：首次发病的精神病患者（FEP）、患者的兄弟姐妹（SIB）以及健康对照组（CON）。FEP组包括24名在安卡拉比尔肯特市医院住院和门诊就诊的个体，根据DSM-V结构化临床访谈（SCID，First，2015）被诊断为精神分裂症，年龄在14至23岁之间，处于发病的第一年内。
各组之间的皮层厚度变化
方差分析（ANOVA）显示三组之间的CT存在显著差异，主要表现在右侧中间额叶回（MFG）和右侧额上回（SFG）（RFT校正后的p<0.05）（图1）。
组间皮层厚度差异
与CON相比，FEP患者的右侧MFG和SFG以及前扣带回（ACG）的CT显著降低（RFT校正后的p<0.05）。与SIB相比，FEP患者的右侧MFG的CT也显著降低（RFT校正后的p<0.05）。
讨论
通过研究FEP患者及其兄弟姐妹（SIB）的皮层变化与FTD之间的关系，我们得出三个主要发现：（1）FEP患者的右侧MFG CT低于CON和SIB，而SIB与CON之间的对比未显示这种差异，表明该区域主要受临床精神症状影响；（2）右侧额上回（SFG）的CT降低主要由FEP引起，SIB与FEP在该区域的差异不明显，表明该区域主要受FEP影响。
资助
本研究得到了土耳其科学技术研究委员会（TüB?TAK，资助编号：119K410和120K729）的支持。LP的研究还得到了Monique H. Bourgeois发育障碍讲席和Graham Boeckh基金会的支持。他还获得了魁北克卫生研究基金会（FRQS）的薪酬奖励。该研究部分得到了FRQS Quebec-Janssen创新合作计划（PIQ-J，授予LP，编号#338282）和加拿大卫生研究院的支持。
未引用参考文献
Palaniyappan等人，2023；Yotter等人，2011；Chen等人，2023
作者贡献声明
图格切·恰布克（Tu??e ?abuk）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法论设计、数据分析、概念构建。张远超（Yuanchao Zhang）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法论设计、数据分析、概念构建。莉娜·帕拉尼亚潘（Lena Palaniyappan）：撰写——审稿与编辑、方法论设计、概念构建。迪登努尔·沙欣·切维克（Didenur ?ahin ?evik）：撰写——审稿与编辑、数据分析。哈尼费·阿夫吉（Hanife Avc?）：撰写——审稿与编辑。
利益冲突声明
LP报告了担任《加拿大医学会杂志》（Canadian Medical Association Journals）主编的个人费用、来自Janssen Canada和Otsuka Canada的演讲酬金、来自牛津大学出版社的书籍版税；以及在过去五年中因研究工作获得的Otsuka Canada提供的教育资助。
致谢
我们感谢Seda Arslan和Eda Gül Karaca在数据收集方面的辛勤工作。
