C反应蛋白可预测青少年抑郁症患者的攻击性行为：非自杀性自伤行为的调节作用及免疫调节机制的变化

《Psychoneuroendocrinology》：C-reactive Protein Predicts Aggression in Adolescent Depression: Non-Suicidal Self-Injury Moderation and Immunomodulatory Shift

青少年抑郁症患者的攻击行为与炎症标志物动态关联研究。通过横断面和纵向设计分析214名MDD患者及60名健康对照的免疫指标，发现CRP（AUC=0.91）是攻击行为的重要预测因子，NSSI行为显著调节CRP与攻击的关联，女性患者IL-6水平升高，且免疫指标（SII、LMR）对攻击行为的影响随时间动态变化。研究为开发生物标志物驱动的动态风险评估模型提供依据。

　　

韩晓园|徐欣|胡新园|黄海亮|张国峰|陈向宇|查明|胡玲敏|刘宁宁

中国河北省承德市承德医学院心理学系，067000

摘要

青少年重度抑郁症（MDD）常伴有攻击性和非自杀性自伤行为（NSSI），但目前可用于预测这些行为风险的可靠生物标志物仍然有限。本研究采用横断面和纵向设计相结合的方法，调查了214名MDD青少年住院患者和60名健康对照组中 peripheral inflammatory markers（外周炎症标志物）在攻击性行为中的作用。研究发现，C-反应蛋白（CRP）是一个显著的独立预测因子，在该样本中显示出较高的曲线下面积（AUC=0.91），表明其具有潜在的区分能力，需要进一步验证。值得注意的是，NSSI显著调节了CRP与攻击性行为之间的关联，在没有NSSI的患者中这种关联更为明显。此外，在有NSSI行为的女性患者中发现了性别特异性的IL-6水平升高。纵向分析显示，系统免疫炎症指数（SII）和淋巴细胞与单核细胞比例（LMR）从攻击性的正向预测因子转变为负向预测因子。这些初步发现强调了CRP作为临床可获取的攻击性风险指标的潜力，并突显了青少年抑郁症中免疫-行为相互作用的时间复杂性。这些初步发现仍需通过未来的独立队列研究进行验证。

引言

青少年重度抑郁症（MDD）的全球发病率持续上升，由于该疾病导致的功能障碍和社会适应困难，使其成为这一人群中主要的致残原因。这一趋势构成了一个紧迫的公共卫生挑战（Lu等人，2021年）。与成人抑郁症相比，青少年MDD表现出更大的临床异质性，其中外化行为症状——尤其是攻击性和非自杀性自伤行为（NSSI）尤为突出（Nock等人，2007年；Khandaker等人，2014年；Stringaris和Goodman，2009年；Swannell等人，2014年）。这些行为不仅是抑郁症严重程度的关键指标，还独立地导致更大的功能损害、治疗复杂性的增加以及自杀风险的升高，使其成为青少年抑郁症管理中最具挑战性的问题之一（Nock等人，2007年）。目前，对这些行为风险的评估主要依赖于回顾性量表和临床访谈，但这些方法受到时间滞后和主观偏见的限制，从而限制了早期识别和精准干预。因此，迫切需要确定与这些行为表型密切相关的客观、可量化的生物标志物，并开发能够动态预测外化行为风险的模型，这是改善青少年抑郁症治疗效果的重要步骤。

近期在心理神经免疫学领域的进展确立了“炎症假说”作为理解MDD病理生理学的核心框架。该假说认为，外周免疫系统的激活和随后的促炎细胞因子的释放会通过多种途径破坏前额叶-边缘系统回路的功能完整性，包括单胺神经传递的改变、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活以及胶质细胞病理变化，从而推动抑郁症状的出现和持续（Dantzer等人，2008年；Miller和Raison，2016年）。越来越多的证据表明，炎症不仅与核心抑郁症状有关，还与外化行为表型密切相关。初步支持这一关联的研究表明，在伴有攻击性或NSSI的抑郁个体中，外周炎症标志物（如C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）的水平升高（Coccaro等人，2010年；Zhang等人，2023年）。此外，前瞻性研究显示，基线炎症水平可以预测未来攻击性行为的发展（Khandaker等人，2014年），表明炎症可能是行为表型进展的关键驱动因素。这种关系可以在“免疫-回路-行为”框架内得到理解。神经影像学证据表明，炎症与前额叶皮层抑制功能减弱和杏仁核过度激活有关（Eisenberger等人，2010年），导致自上而下的抑制控制受损，为攻击性行为提供了神经基础。值得注意的是，青春期是神经发育的关键时期，在此期间前额叶-边缘系统回路对环境因素（包括炎症刺激）的敏感性增强（Toenders等人，2022年）。这种敏感性增加了冲动控制受损、情绪调节障碍和外化行为的风险。此外，性激素与免疫系统之间的复杂相互作用进一步调节了行为结果：雌激素具有促炎潜力，而孕酮的神经活性代谢物（如阿洛普雷格纳酮）参与应激调节，共同塑造了行为表型（Bale和Epperson，2015年；Pfeifer和Allen，2021年）。尽管有这些发现，但仍存在一些重要空白。大多数现有研究是横断面的，缺乏对炎症标志物预测稳定性的系统纵向评估。此外，外化行为往往分类不足，不清楚不同的冲动-攻击性表型是否由特定的炎症特征所驱动。最后，青少年神经发育与免疫-内分泌相互作用在指导行为轨迹方面的相互作用仍很大程度上未被探索。

此外，心理神经免疫学的最新观点表明，炎症与精神症状之间的关系不是静态的，而是动态的，可能通过免疫激活、失调以及随后的调节或补偿性变化阶段演变（Paolicelli等人，2011年；Irwin和Cole，2011年；Meyer等人，2020年）。为捕捉这种潜在的动态性并解决上述问题，本研究采用了横断面和纵向设计相结合的方法。我们旨在系统地研究外周炎症标志物在MDD青少年患者攻击性行为演变中的预测作用，并具体探讨这些标志物的动态变化是否与行为变化相关。通过这样做，我们希望从炎症的角度推进对行为症状异质性的机制理解，超越静态关联，建立潜在的神经免疫-行为轨迹模型。这项工作旨在为基于生物标志物的风险预测模型提供实证基础，从而促进早期检测和针对性干预。

研究设计与参与者

本研究采用纵向设计。2024年9月至2025年9月期间，通过便利抽样从山东心理健康中心的住院部门招募了214名符合DSM-5标准诊断为重度抑郁症（MDD）的青少年住院患者（年龄12-18岁）。排除以下情况的个体：（1）主要诊断为其他神经精神疾病（如精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍等）

参与者特征和临床概况

基线时（T0）共有214名被诊断为MDD的青少年住院患者纳入研究。由于患者提前出院、失访或血液样本采集失败，第2周（T2）和第4周（T3）的纵向随访分别有206名和169名参与者。敏感性分析显示，完成随访者和失访者在基线人口统计学特征和临床特征方面没有显著差异

讨论

本研究通过横断面和纵向分析系统地研究了外周血液炎症标志物在抑郁障碍青少年患者攻击性行为中的作用。与大多数关注核心抑郁症状的研究不同（Khandaker等人，2014年；Dantzer等人，2008年；Howren等人，2009年；K?hler-Forsberg等人，2019年），我们特别关注了MDD中常被忽视的攻击性症状表现，并揭示了

结论

总之，我们的研究结果表明，CRP可能是一个与青少年MDD中的高攻击性表型相关的候选生物标志物，有助于更细致地理解临床异质性。系统炎症与攻击性行为之间的关系受到NSSI行为存在的调节，并进一步受到性别特异性IL-6模式的影响。关键的是，炎症预测因子随时间的动态变化，包括一个特征性的

伦理批准和参与同意

本研究得到了山东心理健康中心伦理委员会的批准，所有患者及其家属均完全理解并提交了参与研究的书面同意书。

出版同意

已获得所有参与研究的参与者的出版同意。

利益冲突

作者声明没有已知的利益冲突。

资助

本研究得到了承德医学院研究生创新能力培养项目（CYCXZZ202503）；济宁医学院大学生创新培训计划（S202410443208）；山东省医疗卫生科技发展计划（202303090663）；山东省自然科学基金青年项目（ZR2021QH283）；山东省医疗卫生科技发展计划（编号202201060948）的资助

作者贡献声明

胡新园：写作——审稿与编辑、可视化、验证、监督、资源管理、项目管理、方法学、资金获取、正式分析、数据管理、概念构建。韩晓园：写作——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理、方法学、研究设计、资金获取、正式分析、数据管理、概念构建。徐欣：初稿撰写

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。