新型[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的合成及其亲核脱芳基化反应

《Tetrahedron》：Synthesis and nucleophilic dearomatization of novel [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines.

合成了一系列新型2-R-6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶，并发现其与中性C-亲核试剂（如1,3-二羰基化合物、吲哚、多酚）在温和条件下（室温，无需碱或催化剂）生成稳定的1,4-加合物。基于7-氨基-6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶，开发了新型杂环系统[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶与1,2,5-氧a-,硫a-和硒a-三唑环的融合方法。新杂环经1,3-二羰基化合物和π-富集（het）芳香环作用发生亲电芳香化（dearomatization），生成1,2-加合物，并通过DDQ氧化实现后重环化（rearomatization）。

　　

索菲亚·科利亚迪娜（Sofia Kolyadina）| 安德烈·克鲁奇宁（Andrey Kruchinin）| 米哈伊尔·米尼亚耶夫（Mikhail Minyaev）| 马克西姆·巴斯塔科夫（Maxim Bastrakov）| 亚历克谢·斯塔罗索特尼科夫（Alexey Starosotnikov）

俄罗斯科学院N.D.泽林斯基有机化学研究所（N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences），列宁大街47号（Leninsky prosp. 47），莫斯科，119991，俄罗斯

摘要

我们合成了一系列新型的2-R-6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶化合物。这些化合物与中性C-亲核试剂（如1,3-二羰基化合物、吲哚和多酚）在温和条件下（室温，无需碱或催化剂）发生反应，生成稳定的嘧啶环1,4-加合物。基于7-氨基-6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶，我们开发了一种制备新型杂环化合物的方法，即[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶与1,2,5-氧杂环、硫杂环和硒杂环的融合体。研究发现，这些新的杂环化合物在1,3-二羰基化合物和π-富电子（杂）芳烃的作用下容易发生脱芳构反应，生成嘧啶环的1,2-加合物。此外，我们还证明了所得加合物在DDQ的作用下可以发生氧化脱芳构反应。

引言

[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶是一类有趣且具有吸引力的N-杂环化合物。该类化合物的第一个实例早在1909年就已报道[1]。需要注意的是，[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶并非天然存在的分子，但它们与嘌呤具有相同的电子结构，因此在医药和农业化学领域具有重要意义。过去几十年中，人们对[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的兴趣显著增加，因为它们在多个领域得到了应用，尤其是在药物设计方面。许多含有[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶结构的生物活性化合物已被开发出来，例如：菲利布韦（Filibuvir）——一种有效的口服抗病毒药物[2]；塞维帕布林（Cevipabulin）——一种口服的微管活性抗肿瘤化合物[3]；特拉皮迪尔（Trapapidil）——一种血管扩张剂和抗聚集剂[4]；以及除草剂梅托苏拉姆（Metosulam）[5]。第一种天然存在的三唑嘧啶类抗生素埃斯拉霉素（Essramycin）是从链霉菌（Streptomyces sp）中分离得到的[6]（见图1）。最近的研究综述中讨论了[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶在医药和农业中的应用[7, 8]。

[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的化学性质已被广泛研究。特别是6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶能与多种中性亲核试剂发生反应，这一点已由Rusinov及其同事证实[9, 10, 11]。此外，已有报道将三唑[12]、吡嗪和咪唑环[13]环与[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶核心环进行环化反应的方法[13]。然而，据我们所知，目前尚未开发出用于高度亲电的唑类（如1,2,5-硫杂氮杂环）环化的方法，而这些唑类环化反应可以显著提高杂环化合物的亲电性，并为合成结构复杂的[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶提供途径。事实上，已知将亲电唑类环化到（杂）芳烃核心上可以实现一些难以通过其他方法获得的独特转化[14, 15, 16, 17, 18, 19]。

在本研究中，我们报道了新型[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的合成方法，包括2-R-6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶，以及与1,2,5-氧杂环、硫杂环和硒杂环融合的新型杂环化合物。通过亲核加成反应对其进行了功能化研究，从而为合成具有药理活性的复杂分子提供了便捷途径（见示意图1）。

结果与讨论

最近，我们报道了2-芳基-6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的合成及其与亲核试剂的反应[20]。研究发现，这些化合物在温和条件下能与中性C-亲核试剂发生反应。在本研究中，我们重点研究了含有2位氮取代基的[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的亲核加成反应。已知2-氨基-6-硝基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶[1]在碱的存在下能够与丙酮等亲核试剂发生加成反应[21]。然而，我们在本研究中……（原文此处内容不完整）

结论

我们开发了新型高亲电[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的合成方法，特别是与1,2,5-氧杂环、硫杂环和硒杂环融合的新型杂环化合物的合成方法。研究发现，这些化合物与中性C-亲核试剂（如1,3-二羰基化合物、吲哚和多酚）反应时，会生成稳定的嘧啶环1,2-或1,4-加合物。此外，我们还证明了……（原文此处内容不完整）

实验部分

所有化学品均为商业级产品，未经纯化直接使用。熔点测量使用Stuart SMP20仪器（Stuart (Bibby Scientific)，英国）。¹H和¹³C核磁共振谱分别在Bruker AM-300（频率300.13 MHz和75.13 MHz，Bruker Biospin，德国埃特林根）或Bruker Avance DRX 500（频率500 MHz和125 MHz，Bruker Biospin，德国）上进行，溶剂为DMSO-d₆或CDCl₃。所有核磁共振实验均采用Bruker的标准脉冲序列。J值已给出。

作者贡献声明

马克西姆·巴斯塔科夫（Maxim Bastrakov）：负责资源准备、方法设计和概念构建。 亚历克谢·斯塔罗索特尼科夫（Alexey Starosotnikov）：负责撰写、审稿和指导。 索菲亚·科利亚迪娜（Sofia Kolyadina）：负责实验研究。 安德烈·克鲁奇宁（Andrey Kruchinin）：负责数据可视化与分析处理。 米哈伊尔·米尼亚耶夫（Mikhail Minyaev）：负责数据整理与分析。

利益冲突声明

作者声明：他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。