综述：血管紧张素II型受体激动剂作为特发性肺纤维化治疗药物的研究进展

《Expert Opinion on Investigational Drugs》：Investigational insights into the potential of angiotensin type II receptor agonists as therapeutics for idiopathic pulmonary fibrosis

本综述系统探讨了靶向肾素-血管系统（RAS）中抗纤维化轴的新型治疗策略，重点聚焦于血管紧张素II型受体（AT2R）激动剂在特发性肺纤维化（IPF）治疗中的应用前景。文章详细阐述了AT2R激动剂（如C21/buloxibutid）通过抑制TGF-β1信号通路、增加一氧化氮（NO）生成等独特机制发挥抗纤维化和抗炎作用，其临床前数据积极，且早期临床试验（如AIR试验）已显示出稳定肺功能（FVC）的潜力，为当前仅能延缓疾病进展的标准疗法（尼达尼布和吡非尼酮）提供了有望改善耐受性的替代选择。

　　

引言

特发性肺纤维化（IPF）是一种严重的间质性肺病（ILD），以肺实质进行性纤维化和炎症为特征，诊断后中位生存期仅为3-5年。其病理核心是细胞外基质（ECM）过度沉积，破坏肺泡结构，最终导致呼吸衰竭。当前标准疗法尼达尼布和吡非尼酮仅能延缓肺功能（如用力肺活量FVC）下降约50%，且胃肠道副作用显著，高达43%的患者在一年内停药，更重要的是，它们无法逆转已形成的纤维化。

当前IPF治疗的局限性

尼达尼布通过直接抑制多种生长因子下游的酪氨酸激酶信号发挥抗纤维化作用。吡非尼酮的作用机制相对复杂，已知其可抑制非经典（SMAD非依赖性）的转化生长因子β1（TGFβ1）信号通路，并具有抗炎特性。然而，两者均不能解决已形成的纤维化，存在显著的未满足临床需求。

肾素-血管紧张素系统（RAS）在IPF中的作用

越来越多的证据表明RAS失调参与IPF发病机制。血管紧张素II（Ang II）是RAS的主要效应肽，通过血管紧张素转换酶（ACE）生成。Ang II作用于血管紧张素1型受体（AT₁R）和2型受体（AT₂R）。在IPF患者肺中，Ang II水平和AT₁R表达均上调，介导促纤维化和促炎效应。而AT₂R（尤其在肺泡上皮祖细胞上表达）的激活则发挥抗纤维化、抗炎作用，与AT₁R效应拮抗。Ang III被认为是AT₂R的内源性选择性配体。此外，ACE2将Ang II转化为Ang(1–7)，后者激活Mas受体（MasR），构成RAS的保护轴。因此，靶向激活AT₂R成为IPF治疗的新策略。

靶向AT₁R治疗IPF的有限临床证据

尽管临床前研究显示血管紧张素受体阻滞剂（ARB，如氯沙坦）和ACE抑制剂（ACEi）在动物模型中有抗纤维化作用，但临床证据有限且不一致。一些回顾性分析显示ACEi/ARB对IPF患者生存率无显著影响，甚至有的关联更高死亡率，结论尚不明确。

AT₂R作为IPF的新治疗靶点

AT₂R介导的RAS内抗纤维化通路

在IPF等肺病中，AT₂R表达显著上调。AT₂R激活不引发典型的G蛋白或β-arrestin信号，而是抑制NF-κB、ERK1/2、JAK/STAT和Smad等多个与IPF病理相关的信号通路。AT₂R还能与AT₁R异源二聚化，抑制后者的促纤维化信号。此外，AT₂R激活直接启动下游抗纤维化通路，如通过一氧化氮（NO）生成。NO不仅介导AT₂R的血管舒张和抗炎作用，还能上调AT₂R自身表达，形成正反馈。AT₂R激动剂的作用机制与现有药物不同，它们还能抑制TGFβ1诱导的SMAD磷酸化。

RAS内的其他抗纤维化通路

Ang III（Ang II的代谢物）是AT₂R的高选择性内源性配体。Ang(1–7)通过MasR发挥作用，但也对AT₂R有亲和力。Alamandine（由ACE2生成）作用于Mas相关G蛋白偶联受体D（MrgD）。在IPF中，MasR和MrgD表达下调，而AT₂R上调，进一步支持靶向AT₂R的优势。

AT₂R激动剂在IPF及其他临床前肺病模型中的应用

多种AT₂R激动剂（如C21、β-Pro⁷-Ang III、CGP42112）在肺纤维化模型中显示出疗效。

AT₂R激动剂在IPF模型中

在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中，C21（0.03 mg/kg/天）无论在损伤同时（预防）还是3天后（治疗）给药，均能显著减轻纤维化（降低Ashcroft评分、羟脯氨酸含量）、改善血流动力学（右心室收缩压RVSP）、减少炎症细胞浸润和促炎/促纤维化因子表达。值得注意的是，C21治疗能逆转已建立的纤维化。另一项研究直接比较了β-Pro⁷-Ang III、C21和吡非尼酮，发现两种AT₂R激动剂在降低纤维化指标方面优于吡非尼酮，且β-Pro⁷-Ang III能恢复肺顺应性至对照组水平。

AT₂R激动剂在肺损伤模型中

在呼吸机诱导肺损伤（VILI）、脂多糖（LPS）或高氧诱导的急性肺损伤（ALI）模型中，C21和CGP42112能减轻炎症、氧化应激和肺泡间隔增厚，其作用可被AT₂R拮抗剂PD123319阻断，证实了受体特异性。

AT₂R激动剂在香烟烟雾（CS）诱导的COPD模型中

在急性和慢性CS暴露模型中，C21治疗表现出剂量依赖性的抗炎作用，改善肺泡巨噬细胞功能，减少肺气肿样改变和纤维化标志物，并改善肺功能。C21对AT₂R表达的影响因模型急慢性而异，但总体趋向于恢复平衡。

AT₂R激动剂在肺动脉高压（PAH）模型中

在 monocrotaline (MCT) 和 Sugen-缺氧诱导的PAH模型中，C21治疗能逆转肺间质和血管周围纤维化、心脏纤维化，改善血流动力学，并调节RAS组分表达（如增加ACE2）。鉴于IPF患者常合并PAH，此效应具有临床相关性。

AT₂R激动剂的临床试验

C21（现名buloxibutid）是首个进入临床试验的口服AT₂R激动剂。I期试验表明其安全性良好。在COVID-19患者的试验中，C21显著减少了氧气支持和机械通气的需求。针对IPF的IIa期AIR试验（开放标签）显示，治疗36周后，100 mg buloxibutid（每日两次）能稳定FVC的进行性下降，甚至较基线有显著改善，提示疾病修饰潜力。同时，血浆中胶原酶MMP-13水平升高，TGFβ1水平降低，印证其抗纤维化作用。最常见副作用是脱发（19.2%），无严重不良事件报告。后续的IIb期ASPIRE试验正在进行中。

结论

AT₂R激动剂在临床前模型中明确具有抗纤维化和抗炎功效，甚至能逆转纤维化。临床试验初步证实了buloxibutid/C21在IPF患者中的安全性和稳定肺功能的潜力，为不耐受现有标准疗法的患者提供了新希望。未来研究需关注其与标准疗法（尤其是尼达尼布）的联合应用、与更选择性激动剂（如β-Pro⁷-Ang III）的比较，以及在疾病不同阶段的疗效差异。AT₂R激动剂药物类别前景广阔，其应用可能超越IPF，扩展至其他炎症性和纤维化肺病。