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HBO1通过调控组蛋白乙酰化促进癌症增殖与迁移，其与MEAF6、JADE、ING等蛋白形成的复合物影响DNA修复与基因组稳定性，临床前研究显示抑制剂WM-3835可阻断H3K14乙酰化并抑制肿瘤生长，为开发靶向疗法提供新思路。
Alissa Marchione|Katie Kathrein
美国南卡罗来纳大学生物科学系，哥伦比亚，SC 29208
摘要
组蛋白乙酰转移酶复合物HBO1（KAT7）是多种癌症中的致癌调节因子，可促进细胞增殖和迁移。尽管在临床上具有重要意义，但目前尚无针对HBO1失调的靶向治疗方法。HBO1与MEAF6、JADE(1/2/3)、ING(ING4/5)和BRPF1/2/3形成复合物，对组蛋白H3和H4进行乙酰化，尤其是在H3K14位点，从而促进转录激活和基因组稳定性。它与活跃的转录位点共定位，并参与基因调控、DNA修复和复制。大多数与HBO1相关的癌症突变属于错义突变，但其具体影响仍不清楚。沉默HBO1可恢复正常的细胞增殖和基因表达，进一步凸显了其致癌作用。HBO1的活性支持多种癌症相关通路，包括抗凋亡、DNA损伤反应和细胞周期调控。HBO1抑制剂WM-3835可破坏H3K14的乙酰化，从而抑制多种癌症的生长。本文综述了HBO1在癌症中的作用，特别是在组蛋白乙酰化、泛素化、干细胞维持以及促癌和抗癌信号传导方面的作用。了解HBO1的功能可能为针对HBO1驱动的恶性肿瘤开发新的表观遗传学疗法提供依据。
引言
癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，每年有数百万人死于不受控制的细胞增殖和侵袭性恶性肿瘤[1,2]。癌症的分子复杂性体现在每种癌症类型甚至每个肿瘤都存在独特的遗传和表观遗传改变[3][4][5]。在表观遗传调节因子中，能够对组蛋白进行各种翻译后修饰（PTMs）的组蛋白修饰酶受到了越来越多的关注，因为它们是染色质结构和基因表达的关键决定因素，因此成为有前景的治疗靶点[5][6][7]。
组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化，可调节染色质的可及性，并影响多种细胞过程，如转录、DNA复制和修复。HAT活性的失调与癌症发生有关，因为异常的乙酰化模式会导致癌基因表达增加和肿瘤生长[7,8]。HBO1（组蛋白乙酰转移酶结合ORC1，也称为KAT7）属于MYST家族的HAT，能够在特定的赖氨酸残基上对组蛋白H3和H4进行乙酰化，在染色质重塑和基因组稳定性中发挥关键作用[9][10][11]。HBO1与JADE1/2/3、BRPF1/2/3、ING4/5等辅因子形成复合物，这些辅因子决定了其底物特异性和功能表现[12][13][14][15]。
最近的基因组学和转录组学分析表明，HBO1在正常组织中广泛表达，在睾丸和卵巢中的表达水平尤其高；然而，在多种癌症中HBO1常常过度表达或扩增[16][17][18][19]。其表达增强与肿瘤细胞增殖加快、迁移能力增强以及临床预后不良相关，这表明HBO1可能是潜在的致癌驱动因子和治疗靶点[7][18][19][20]。尽管如此，HBO1参与肿瘤发生的详细分子机制仍大部分未知，目前尚无针对HBO1的靶向疗法获得临床批准。
章节片段
HBO1的结构
人类HBO1由KAT7（赖氨酸乙酰转移酶7）基因编码，是一种包含611个氨基酸的蛋白质，主要由两个关键区域组成：N端结构域（NTD）和C端MYST乙酰转移酶结构域（图1A）[9,19]。NTD含有一个短的zf-C2HC型DNA结合基序，使其能够与MCM2和ORC1相互作用（图1A）[21]。除了zf-C2HC基序外，NTD的其余部分不属于任何已知的结构域。然而，计算机建模表明……
作者贡献
AM和KLK负责概念构思、数据整理、手稿撰写、审稿和编辑工作。两位作者都阅读并批准了最终提交发表的手稿版本。
资助
本工作得到了NIH（项目编号5P20GM109091，由KLK负责）的支持。资助方未参与本文的设计、分析或撰写。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者衷心感谢南卡罗来纳大学论文指导委员会成员的指导和支持，他们的反馈和认可极大地提升了本文的质量。
