《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》：Individualized subcortical functional brain organization relates to diagnosis, symptoms, and behavior in major depressive disorder
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本研究采用个体化脑系统映射方法，比较抑郁症（MDD）患者与健康对照组在基底节区功能系统表征的差异。结果显示，MDD患者丘脑控制系统表征显著增强（Z=2.99，p=0.003），且与认知控制行为指标相关（r=0.13，p=0.029）。首次证实MDD与个体化基底节区系统表征相关，为神经模型提供新证据。
Poorvi Keshava | Ruby M. Potash | Shane W. Walsh | Diego A. Pizzagalli | Matthew D. Sacchet
马萨诸塞州总医院精神病学系，哈佛医学院，波士顿，美国
摘要
背景
个体化脑系统映射是一种最近开发的方法，利用人类功能性磁共振成像（fMRI）数据来理解个体特定的大脑功能组织。先前已有研究表明，重度抑郁症（MDD）患者的皮下结构与功能存在异常。然而，MDD患者皮下系统的功能组织在系统层面尚未得到研究。此外，几乎所有关于MDD患者脑系统的研究都采用了群体层面的功能脑映射方法，这种方法假设个体之间的组织结构是同质的。
方法
在本研究中，我们分析了MDD患者（n=288，67%为女性）和健康对照组（n=40，63%为女性）的皮下系统功能组织。随后，我们将个体化的皮下系统指标与精神诊断、症状及相关行为测量结果进行了关联分析。我们评估了对照组、默认系统、情感系统和显著性系统在皮下系统表征大小上的差异。
结果
研究结果显示，抑郁症患者与健康对照组在皮下控制系统表征方面存在显著差异（Z=2.77，p=0.006，d=0.46）。具体而言，在MDD组中，控制系统在海马体的表征更为明显（Z=2.99，p=0.003，d=0.51）。总体而言，皮下控制系统表征与认知控制行为指标相关（即A-not-B总正确反应；r=0.13，p=0.029）。
结论
这些发现首次证明了精神疾病与个体化的皮下系统表征有关，为MDD及相关神经精神疾病的神经模型提供了新的见解。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种影响全球数百万人的精神疾病，其特征包括持续的低落情绪、动力丧失以及对活动兴趣的减少[1]。它是年轻人致残的主要原因[2]，也是精神健康疾病负担的主要因素[3]，并且伴随着巨大的经济成本[4]和较差的治疗效果[5]。开发更好的MDD治疗方法的一个主要障碍是其临床表现的高度异质性，符合该疾病标准的个体可能具有多样的症状特征[1, 6]。实际上，符合MDD正式诊断标准的独特症状组合多达16,400种[7]。因此，迫切需要一种更加基于生物学的、个体化的MDD分类方法，以辅助针对性治疗的发展。尽管多项研究在理解抑郁症的神经科学机制方面取得了重要进展，但与MDD相关的神经科学发现仍存在相当大的不一致性[8]。这些不一致性部分源于疾病的异质性，部分源于对群体层面数据的过度依赖。虽然群体层面数据可以提供关于MDD涉及的神经系统的总体估计，但它们无法捕捉到个体特定的大脑组织细节[9, 10]，而这可能是理解这一复杂疾病的关键。此外，MDD的神经表征涉及皮层和皮下区域之间的复杂相互作用，这进一步增加了理解的复杂性。例如，快感缺失——MDD的一个标志性症状——与包括皮层（前额叶皮层，PFC）和皮下区域（如伏隔核）在内的中边缘奖赏回路的功能障碍有关[11, 12]。因此，采用一种结合皮层和皮下区域结构与功能连接性的多方面方法来理解MDD的神经基础可能会提供有价值的见解。
尽管神经影像学研究已经开始探讨这些皮层-皮下系统，但直到最近，大多数研究仍严重依赖于群体层面的汇总数据。个体化脑系统方法有助于理解个体层面的脑-行为关系，这可能有助于我们理解MDD的异质性。重要的是，计算神经影像学领域的最新发展为这种皮层-皮下系统的个体化映射提供了便利[10, 13]。例如，Greene及其同事利用精确的功能连接性方法识别了皮层和皮下结构之间的个体化优先功能连接性[10]。通过这种方法，他们成功识别出了一些与群体层面网络一致的皮层-皮下脑网络，以及一些表现出较高个体差异性的网络。此外，他们还发现，与群体层面网络共享或一致的个体化脑网络在接受深部脑刺激（DBS）时效果更好，而那些具有更强个体贡献的网络在接受DBS时效果则不一致。这清楚地表明了个体化系统分析在指导精神疾病针对性治疗方面的重要临床意义。此外，其他研究也发现了在群体汇总分析中通常无法揭示的稳定且可靠的个体化网络[10, 14, 15, 16]。
鉴于特定皮层-皮下脑系统或网络中存在的个体差异，评估这些关系如何反映不同的临床特征是非常有价值的，尤其是在像MDD这样高度异质性的精神疾病中。根据上述证据表明MDD中皮层和皮下结构之间存在功能联系，可以推测皮下结构的功能障碍可能会对皮层活动产生连锁影响，反之亦然，特别是在之前关于MDD功能失调的静息状态转化框架中已有讨论[17]。
与情感系统、控制系统、显著性系统和默认系统相关的几个高级皮层系统[17]很可能与皮下区域的潜在功能障碍有关。在本研究中，我们使用Yeo功能性MRI皮层图谱将这些系统划分为控制系统、边缘系统、情感系统和显著性系统[18]。Yeo图谱提供了一个更全面的框架来研究人类大脑皮层。该图谱不仅识别了已建立的系统（如控制系统、边缘系统、情感系统和显著性系统），还将每个系统细分为表现出高度功能一致性的子系统。例如，Yeo图谱中的控制系统进一步划分为三个子系统：Control A、B和C。这些功能子系统显示出高度相关的活动模式，表明它们参与了相关的认知过程。这些分析中使用的皮层系统和子系统见图1。通过使用该图谱，我们研究了抑郁症患者与健康对照组在皮下皮层系统中表示的差异，以及更细致的功能一致子系统的影响。这种方法允许我们更精细地分析抑郁症患者与健康对照组之间皮层-皮下电路的独特差异。
我们假设抑郁症患者在皮下皮层中几个皮层系统（前额叶-顶叶（控制系统）、默认系统、情感系统和显著性系统）的表征存在差异。此外，我们进行了探索性分析，以研究MDD患者中显著不同的皮层-皮下系统是否与行为表现、认知或症状有关。
参与者
数据来源于多中心临床试验“Establishing Moderators and Biosignatures of Antidepressant Response for Clinical Care for Depression”（EMBARC；Trivedi等人，2016年）。来自哥伦比亚大学、马萨诸塞州总医院、密歇根大学和德克萨斯大学西南分校的共336名参与者参与了这项研究。其中328名参与者（年龄18-65岁）符合MDD的标准（n=288），或符合无精神健康史的标准。
皮下皮层中皮层子系统表征的群体差异
由于数据呈非正态分布，因此使用了Wilcoxon秩和检验。
经过FDR校正后，抑郁症患者的控制系统在整个皮下皮层中的表征显著高于健康对照组（Control A子系统：Z=2.77，p=0.006，d=0.46；补充表3）。具体来说，在MDD组中，Control A子系统在海马体的表征更为明显（Z=2.99，p=0.003，d=0.51；补充表）。
讨论
我们采用个体化的功能映射方法来识别MDD患者与健康对照组在皮下皮层表征上的差异。这些差异与认知表现相关，初步证明了这种个体化脑映射方法的有效性。
数据来源
作者贡献
MDS设计了这项研究。MDS和PK负责研究工作；MDS和SWW提供了新的试剂/分析工具；MDS、PK、SWW和RMP分析了数据；PK、MDS、RMP和DAP共同撰写了论文。
资助
DAP部分得到了R37MH068376和P50 MH119467的支持；Matthew D. Sacchet和Meditation Research Program得到了美国国家心理健康研究所（项目编号1R01MH125850-01A1）、Dimension Giving Fund、Ad Astra Chandaria基金会、Phyllis和Jerome Lyle Rappaport基金会、Brain and Behavior Research Foundation（资助编号28972）、BIAL基金会（资助编号099/2020）、Emergence Benefactors、The Ride for Mental Health、Gatto基金会的支持。
利益冲突
在过去三年中，Pizzagalli博士从Boehringer Ingelheim、Compass Pathways、Engrail Therapeutics、Neumora Therapeutics（前身为BlackThorn Therapeutics）、Neurocrine Biosciences、Neuroscience Software、Otsuka、Sunovion、Sage Therapeutics和Takeda获得了咨询费用；他还从美国心理学会、心理测量学会和Springer（用于编辑工作）以及Alkermes获得了酬金；他还从Brain
未引用的参考文献
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