《Brain Research》：Inflammation-induced neuronal damage in CNS tuberculosis: molecular mechanisms and therapeutic targets
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中枢神经系统结核（CNS-TB）的神经损伤主要由宿主异常神经炎症驱动，涉及小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活、促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）过量分泌、血脑屏障破坏、氧化应激及兴奋性毒性等机制，最终导致线粒体功能障碍和神经元凋亡。宿主定向治疗（HDTs）联合抗结核药物有望改善神经预后。
作者：Shad Ahmad、Adil Husain、Parul Jain、Firoz Ahmad
印度北方邦勒克瑙BBD大学Babu Banarasi Das牙科学院生物化学系，邮编226028
摘要
背景
中枢神经系统结核病（CNS-TB）最常表现为结核性脑膜炎，其死亡率很高，并伴有显著的长期神经系统后遗症。越来越多的证据表明，疾病的严重程度和神经损伤主要是由宿主神经炎症反应失调引起的，而非直接由结核分枝杆菌的细胞毒性所致。然而，胶质细胞激活、炎症信号传导和神经元损伤之间的机制联系尚未完全明确。
材料与方法
通过PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行了全面的文献回顾，以识别研究CNS-TB中神经免疫机制的实验性、临床和转化研究。纳入了关注胶质细胞激活、细胞因子信号传导、氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍和神经元死亡的研究。同时分析了单细胞转录组学、免疫代谢和宿主导向治疗策略的最新进展，并将其整合到研究中。
结果
回顾的证据表明，结核分枝杆菌侵入中枢神经系统后会导致小胶质细胞和星形胶质细胞持续激活，从而产生过多的促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）。这种炎症环境会破坏血脑屏障的完整性，促进白细胞浸润，并引发氧化应激和硝化应激。星形胶质细胞功能障碍会通过损害谷氨酸清除能力进一步加剧兴奋性毒性。这些相互关联的炎症、氧化和兴奋性毒性途径导致线粒体功能障碍、突触损伤以及调控性神经元死亡途径的激活，最终引发神经退行性变。
结论
CNS-TB相关的神经元损伤主要源于宿主神经炎症反应的异常反应，而非结核分枝杆菌的直接作用。以胶质细胞介导的炎症和线粒体功能障碍为中心的统一框架为理解疾病发病机制提供了重要见解。通过宿主导向疗法结合抗菌治疗来针对这些共同途径，是减轻神经炎症和改善CNS结核病长期神经系统结局的有希望策略。
引言
结核病（TB）由结核分枝杆菌（Mtb）引起，尽管在诊断、治疗和预防方面取得了进展，但它仍然是一个重大的全球健康威胁。2022年，全球报告了约1060万新发结核病病例和超过130万死亡病例。虽然肺结核最为常见，但肺外结核占病例的15-20%，其中中枢神经系统结核病（CNS-TB）是最严重且危及生命的类型。CNS-TB最常表现为结核性脑膜炎（TBM），但也可能表现为结核瘤、脑脓肿或蛛网膜下腔炎，所有这些情况都与高死亡率和长期神经系统后遗症相关（WHO，2024年）。CNS-TB通常是由于结核分枝杆菌从原发灶通过血液传播到脑膜或脑实质中形成微小病灶后发生的。这些病灶破裂进入蛛网膜下腔会引发强烈的炎症反应，表现为基底脑膜渗出、血脑屏障（BBB）破坏、脑积水、脑血管炎和脑梗死。TBM占CNS-TB病例的70-80%，其特点是诊断延迟、药物难以穿过BBB以及宿主介导的炎症过度，导致死亡率高达30%，近一半的幸存者会出现持续的神经系统后遗症（Ahmad等人，2024a；Ahmad等人，2024b；Khan等人，2023年）。儿童、免疫功能低下者和HIV感染者受影响更为严重，且往往预后较差。由于临床表现不典型以及基于脑脊液的诊断测试灵敏度低和检测时间较长，诊断仍然具有挑战性，这常常导致在神经元损伤已经发生之后才开始治疗。在治疗方面，虽然辅助使用皮质类固醇可以降低死亡率，但其在预防长期神经功能障碍方面的效果并不一致，这突显了需要更深入地了解CNS-TB的发病机制（Leonard，2017年；Ahmad等人，2024a；Ahmad等人，2024b）。新的证据表明，CNS-TB中的神经元损伤反映了双重致病过程，包括细菌的直接损伤和宿主免疫反应的失调。当结核分枝杆菌侵入中枢神经系统时，激活的小胶质细胞和星形胶质细胞以及浸润的巨噬细胞和淋巴细胞会释放促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs）（Green和Friedland，2007年；Be等人，2009年）。这些介质会破坏BBB的完整性，促进免疫细胞浸润，并引发血管炎、缺血性中风、水肿和脑积水。在细胞水平上，活性氧和氮物种的过度产生、谷氨酸信号传导失调、线粒体功能障碍和慢性星形胶质细胞激活会导致兴奋性毒性、神经元凋亡、突触丧失以及长期的认知和功能损伤（Schaller等人，2019年；Be等人，2009年）。因此，了解CNS-TB中炎症诱导的神经元损伤的分子和细胞机制对于改善临床结局至关重要。在这种背景下，宿主导向疗法（HDTs）作为标准抗菌治疗的补充手段应运而生，旨在调节致病性炎症，限制氧化和线粒体损伤，同时保持对细菌的控制。本文综合了当前关于CNS-TB特别是TBM中神经炎症机制的临床和实验证据，重点介绍了涉及胶质细胞激活、细胞因子介导的毒性、BBB功能障碍、兴奋性毒性和氧化应激的关键途径，并讨论了新兴的治疗机会和未来的研究方向（见图1）。
节选内容
CNS结核病的病理生理学
中枢神经系统结核病（CNS-TB）是一种复杂的病理现象，当结核分枝杆菌（Mtb）从肺部扩散并侵入大脑和脊髓时发生。尽管只有1-2%的结核病病例涉及中枢神经系统，但它带来的发病率和死亡率却异常高，这突显了理解其病理生理学的重要性。该疾病的特征是细菌与宿主免疫系统之间的复杂相互作用。
CNS-TB中的神经炎症
神经炎症是中枢神经系统结核病（CNS-TB）发病机制的核心。虽然免疫系统的主要目标是控制结核分枝杆菌（Mtb），但这些防御机制也会对神经元、胶质细胞和血管造成附带损伤。炎症介质的释放、驻留胶质细胞的激活、外周免疫细胞的募集以及活性氧和氮物种的产生会引发一系列连锁反应。
神经元损伤的分子机制
中枢神经系统结核病（CNS-TB）中的神经元损伤不仅是结核分枝杆菌（Mtb）直接感染的结果，也是免疫激活、炎症介质、代谢应激和血管病理之间复杂相互作用的结果。虽然宿主反应对于控制细菌增殖至关重要，但它也会通过多种相互关联的机制导致神经元功能障碍和死亡（Robinson等人，2019年；Lara-Espinosa等人，2020年）。
神经元死亡的分子途径：凋亡
CNS-TB中的神经元死亡通过多种程序性和非程序性途径发生，反映了感染和炎症造成的多种损伤。凋亡是CNS-TB中研究较为深入的神经元死亡形式。它由兴奋性毒性、氧化应激和促炎细胞因子触发，既可以通过外在途径（死亡受体介导）也可以通过内在途径（线粒体途径）发生（Yuan等人，2019年；Hu等人，2022年）。TNF-α与TNFR1结合后会招募适配蛋白等。
CNS结核病中的宿主导向疗法（HDTs）
宿主导向疗法（HDTs）作为中枢神经系统结核病（CNS-TB）抗菌治疗的补充手段显示出巨大潜力，旨在调节有害的宿主炎症反应，同时保持保护性免疫。鉴于CNS-TB中的许多神经损伤是由过度或失调的炎症引起的，而非直接的细菌细胞毒性所致，HDTs为改善结局提供了合理的策略，尤其是在长期神经系统后遗症方面。
未来方向
未来关于CNS-TB的研究必须整合生物标志物发现、精准医学和宿主-病原体生物学方面的进展。生物标志物（如脑脊液（CSF）中的细胞因子[IL-6、CXCL10]和神经丝轻链）可能作为神经炎症和神经元损伤的早期指标，有助于及时启动辅助治疗。先进的神经成像技术（如扩散张量成像和功能性MRI）有望检测出细微的白质变化。
结论
中枢神经系统结核病体现了宿主免疫的悖论：虽然宿主免疫对于控制结核分枝杆菌至关重要，但它同时也会引发破坏性的神经炎症。谷氨酸兴奋性毒性、血脑屏障破坏、胶质细胞介导的神经毒性以及程序性细胞死亡途径的激活等机制共同导致了广泛的神经元损伤。这些后果体现在关键脑区的结构和功能损害上。
未引用的参考文献
Dian等人，2021年，《柳叶刀·神经病学》；Morais等人，2023年；Ramos和Burneo，2023年；Park和Gupta，2023年；Zunt，2018年；Lara-Espinosa等人，2022年；Vadivelu等人，2013年；Manjeese等人，2021年；Rodríguez-Flores等人，2019年；van der Harst和Luijckx，2011年；van Toorn等人，2021年。
作者贡献声明
Shad Ahmad：研究、数据分析、数据管理。
Adil Husain：数据分析、数据管理。
Parul Jain：数据分析、数据管理。
Firoz Ahmad：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、研究、数据分析、概念化。
资助
本研究得到了DST SERB CRG20190007305BHS的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者衷心感谢UP CST Uttar Pradesh以及印度政府的科学与技术研究委员会（DST-SERB）提供的支持。
