《CA: A Cancer Journal for Clinicians》：Adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction: The evolving treatment landscape for locally advanced and metastatic disease in the era of immune checkpoint inhibitors and biomarker-driven therapeutics
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这篇综述通过详尽的病例展示和多学科视角，系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICI）和生物标志物（如PD-L1、CLDN18.2、HER2、MMR）驱动疗法如何重塑局部晚期和转移性食管腺癌（EAC）及食管胃结合部腺癌（GEJ）的治疗范式。文章重点探讨了从新辅助放化疗（CRT）到围术期化疗（如FLOT方案）联合度伐利尤单抗（Durvalumab）的范式转变，并强调了精准医疗背景下分子分型对治疗方案选择（如纳武利尤单抗Nivolumab、佐贝妥昔单抗Zolbetuximab的应用）的关键指导作用，为临床实践提供了前沿洞察。
病例展示
一位55岁男性患者，有高血压、高脂血症、创伤后应激障碍（PTS）、阿片类药物使用障碍维持治疗和烟草依赖病史。2023年因进行性固体食物吞咽困难3个月就诊。东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0。内镜检查发现食管胃结合部（GEJ）一近完全梗阻的肿块，活检证实为中度分化腺癌。肿瘤生物标志物检测显示：HER2/neu阴性、错配修复（MMR）蛋白完整、程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性分数（CPS）为5-9。分期检查（CT、EUS、PET/CT）显示临床分期为cT3N2M0 III期（AJCC第8版）。经多学科团队讨论后，决定采用以治愈为目的的三联疗法：新辅助放化疗（CRT）后行食管切除术。患者先接受了3周期FOLFOX（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）方案诱导化疗，症状显著改善，随后接受同步FOLFOX方案的放疗。治疗后PET显示原发灶和淋巴结代谢活性显著降低。患者接受了微创食管切除术，术后病理显示食管和19个淋巴结均未见残留癌，达到病理完全缓解（pCR，ypT0N0），因此未根据CheckMate 577研究标准接受辅助纳武利尤单抗治疗，开始主动监测。
监测与后续病程
食管切除术后10个月的监测CT扫描发现新发多发肺结节和2.6厘米肝左叶病变，伴上腹部和腹膜后淋巴结肿大。肝病灶活检证实为来自食管原发灶的转移性腺癌。免疫组化（IHC）显示密蛋白18亚型2（CLDN18.2）在>75%的活细胞中表达，PD-L1 CPS为5-9。二代测序（NGS）发现数个体细胞变异，包括ERBB3（A232V）、PIK3CA（P539R）、TP53（R248W）等致癌/激活突变，但当时无相应靶向药物获批。患者开始接受FOLFOX联合纳武利尤单抗治疗转移性MMR完整、HER2阴性、PD-L1阳性胃食管腺癌。5周期治疗后CT显示肺、肝转移灶及腹膜后淋巴结病变显著缩小，达到部分缓解。病程中还伴有焦虑、抑郁、PTS症状，以及术后体重难以增加需空肠造瘘管支持营养。
多学科视角：局部晚期食管和GEJ腺癌的演变治疗范式
初始治疗计划需经多学科团队讨论。I期患者可行单纯手术。II/III期食管鳞癌标准为新辅助CRT后手术或根治性CRT。对于II/III期MMR完整的远端食管/GEJ腺癌，治疗范式已从新辅助CRT（三联疗法）转向围术期化疗，CRT主要用于无法手术或拒绝手术者。MMR缺陷/MSI-H患者可考虑新辅助免疫检查点抑制剂治疗。肿瘤解剖位置（Siewert分型）对手术规划重要，但对术前治疗选择影响减小。评估重点在于患者是否适合手术以及选择围术期化疗还是新辅助CRT。根治性CRT适用于追求器官保留或医学上不适合手术者，但其总生存期（OS）和局部控制率低于三联疗法。
历史视角与近期实践更新
关键临床试验（如MAGIC、CROSS、FLOT4、CheckMate 577、NEO-AEGIS、TOPGEAR、ESOPEC、MATTERHORN）逐步定义了可切除II/III期E/GEJ腺癌的治疗方案。MAGIC试验首次证实围术期化疗（ECF/ECX）优于单纯手术。FLOT4研究显示FLOT方案（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶/亚叶酸）进一步改善OS。CROSS试验证明新辅助CRT（卡铂/紫杉醇+放疗）后手术优于单纯手术。CALGB 80803试验评估了诱导化疗（FOLFOX）后CRT，显示出较高的pCR率和OS率。近期ESOPEC试验显示，对于E/GEJ腺癌，围术期FLOT化疗相比新辅助CROSS方案CRT显著改善OS，使FLOT成为体能良好患者的新标准。MATTERHORN研究进一步表明，在围术期FLOT基础上加用度伐利尤单抗可显著改善无事件生存期（EFS），预示实践将进一步改变。然而，关于在优化系统治疗（如FLOT）基础上加用放疗是否获益、以及免疫治疗在根治性CRT中的作用等问题仍有待探索。
病理学视角：食管和GEJ腺癌的预测和预后生物标志物
E/GEJ腺癌具有异质性。诊断时常规检测四种预测性生物标志物：MMR、HER2/neu、PD-L1和CLDN18.2。MMR缺陷（通过IHC或MSI检测）是免疫检查点抑制剂的预测标志。PD-L1 CPS是免疫治疗的预测标志，但其评估存在挑战。HER2 IHC评分（0-3+）及FISH扩增状态指导曲妥珠单抗使用。CLDN18.2在≥75%肿瘤细胞中中度至强度染色是使用佐贝妥昔单抗的阈值。转移性患者推荐进行NGS以寻找罕见靶点。新辅助治疗后手术标本的病理评估（如pCR判定）至关重要。
肿瘤内科学视角：系统治疗决策
II/III期疾病决策：当前，围术期化疗（考虑联合度伐利尤单抗）已成为E/GEJ腺癌的首选。本例患者诊断时三联疗法是主流选择。因达到pCR，未给予辅助纳武利尤单抗。
转移性疾病决策：一线治疗基于FOLFOX/CAPOX化疗，并根据MMR、HER2、PD-L1、CLDN18.2状态联合生物制剂。MMR缺陷者用免疫检查点抑制剂±化疗。HER2阳性者用曲妥珠单抗+帕博利珠单抗（若PD-L1 CPS≥1）。HER2阴性/PD-L1阳性（CPS≥1）者加用PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗）。HER2阴性/CLDN18.2阳性者加用佐贝妥昔单抗。PD-L1阴性（CPS<1）者不建议使用PD-1抑制剂，可考虑FOLFOXIRI或FLOT方案。本例患者因PD-L1 CPS 5-9和CLDN18.2阳性，选择了FOLFOX+纳武利尤单抗。二线治疗可选择雷莫西尤单抗联合化疗（HER2阴性）或德曲妥珠单抗（T-DXd，HER2阳性）。鼓励参与新药临床试验。
放射肿瘤学视角：放疗在局部晚期食管/GEJ腺癌中的演变作用
在ESOPEC结果公布前，新辅助CRT是常用选择。放疗在局部控制（如提高pCR率）和可能免疫增敏方面的优势仍需研究。另一关键点是界定区域性与转移性淋巴结。AJCC将颈段到腹腔干淋巴结定义为区域淋巴结，但放疗野设计需权衡毒性。仅有非区域淋巴结转移（IV期）的患者，若所有病灶可包含在放疗野内，仍可能从根治性治疗中获益，优化系统治疗至关重要。广泛淋巴结转移可能更支持包含放疗的根治性方案而非手术。
胸外科视角：关于食管切除术和手术时机的考量
手术评估需考虑安全性（微创手术死亡率<2%）、根治性（阴性切缘，淋巴结清扫）以及对OS和生活质量（QoL）的贡献。对新辅助治疗反应良好（如pCR）可能提示微观疾病清除，但也可能仅是局部效应，隐匿转移风险仍在。本例患者术后短期内出现全身转移，引发了对食管切除术必要性的思考，特别是考虑到手术恢复和长期营养问题。SANO试验探索了对CRT后达到临床完全缓解（cCR）患者采取主动监测（必要时挽救性手术）的策略，表明部分患者可能避免手术，但治愈率有限。预测哪些患者无需手术即可治愈或即使手术也无法治愈是研究重点。
心理肿瘤学视角：癌症相关创伤后应激的管理
癌症相关创伤后应激（cr-PTS）受既往精神健康状况、治疗反应和社会生态因素影响。食管癌患者cr-PTS风险高，严重影响生活质量（QoL）。本例患者因吞咽困难、营养摄入不足、体重下降、体力减退导致焦虑、恐惧复发/进展、侵入性思维。治疗结合认知行为疗法（CBT）和接纳承诺疗法（ACT），聚焦于价值认同（如家庭关系）、认知重构、放松技巧（如渐进式肌肉放松）。药物使用艾司西酞普兰和管理阿片类药物使用障碍。心理社会支持对维持治疗依从性、管理cr-PTS症状、改善预后至关重要。
当前状态
患者对FOLFOX联合纳武利尤单抗耐受良好，治疗11周期后肝、肺转移灶持续缩小，达部分缓解。体重增加，可正常饮食但仍需管饲补充营养。已恢复建筑工作，ECOG评分1分。继续治疗且无显著不良反应，并接受多团队支持。PD-L1阳性（CPS≥5）患者接受FOLFOX+纳武利尤单抗的长期随访结果令人鼓舞。
结论
局部晚期E/GEJ腺癌需多学科管理。当前标准是对选择手术的适宜患者行围术期化疗（可能联合度伐利尤单抗）。仍需明确新辅助CRT在优化系统治疗中的价值、非手术患者根治性CRT联合免疫治疗、以及器官保留的预测工具。转移性疾病需整合MMR/MSI、HER2、PD-L1、CLDN18.2等生物标志物以优化生物制剂联合化疗。尽管生存期有所改善，但仍需更有效的生物标志物驱动疗法，许多新药正在研发中。其他研究领域包括寡转移的辅助放疗、生物标志物疗法的优化序贯。鉴于治疗复杂性，患者教育和共享决策至关重要，对伴有合并症、社会支持不足或医疗障碍的患者，提供多维支持性护理是实现最佳结局的关键。
