微塑料（MPs）已成为普遍存在的环境污染物，引发了全球范围内的健康问题。由于其微小的尺寸，可吸入的MPs可以轻易进入并沉积在呼吸系统中，并越来越多地与一系列肺部疾病相关联[[1], [2], [3], [4]]。越来越多的证据表明，暴露于各种MPs（包括聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）可诱发肺纤维化（PF），这是一种进行性且常常致命的疾病，其特征是细胞外基质过度沉积和肺实质结构异常[[5], [6], [7]]。MPs诱导PF的机制包括氧化应激、Wnt/β-catenin、cGAS/STING和TGF-β1等信号通路的激活，以及线粒体动态和自噬功能的受损[8]。
作为抵御吸入颗粒的主要防御者，巨噬细胞比其他肺细胞类型更频繁地接触到MPs[9]。巨噬细胞在组织修复和纤维化的所有阶段都起着关键调节作用[10]，其功能障碍是PF发病机制的核心事件。MPs暴露可通过多种机制损害巨噬细胞功能，包括活性氧的产生、线粒体功能障碍、DNA损伤，尤其是NLRP3炎症小体的激活和焦亡的诱导[[11], [12], [13], [14], [15]]。焦亡是一种促炎性的程序性细胞死亡形式，不仅会导致细胞肿胀和膜破裂，还会释放大量炎症细胞因子（如IL-1β和IL-18）以及损伤相关分子（如HMGB1）[16][17]。这种强烈的炎症环境会招募更多免疫细胞，并直接促进成纤维细胞激活和肌成纤维细胞分化，从而推动纤维化进程[18,19]。重要的是，巨噬细胞焦亡已被直接证实与PF的发病机制相关，通过阻断NLRP3炎症小体的激活[[20], [21], [22]]或抑制Gasdermin D（GSDMD）依赖性的焦亡[23,24]，可以显著缓解小鼠模型中的纤维化。
尽管先前的研究已经证实PS-MPs可以激活NLRP3炎症小体并引发焦亡[14,15]，但仍有一些问题需要进一步阐明。首先，巨噬细胞焦亡在PS-MPs诱导的肺纤维化中的确切功能贡献及其上游调控信号轴尚不明确。此外，MPs的毒性及其纤维化潜力可能受到颗粒大小、聚合物类型（例如PS、PP、PE）和表面化学性质等因素的影响[25]。例如，据报道PS-MPs比聚丙烯（PP）或聚乙烯（PE）MPs引发更明显的肺部炎症，这可能是由于TLR4/NF-κB/NLRP3炎症小体通路的特异性激活[26]。巨噬细胞对PS-MPs的大小依赖性内化[25]进一步表明，PS-MPs诱导的纤维化机制可能与其他MPs不同。
Gasdermin（GSDM）蛋白家族，以Gasdermin D（GSDMD）为主要成员，被认为是焦亡（一种裂解性和促炎性的程序性细胞死亡形式）的基本执行者[27]。里程碑式的研究明确指出，在炎症小体复合物中受到炎症半胱天冬酶激活后，GSDMD会被切割释放其N端片段（GSDMD-NT）[28]。这个GSDMD-NT片段通过寡聚化并在质膜上形成大的通透孔隙来诱导焦亡，这一过程已被直接观察和证实为焦亡细胞死亡的机制[27]。这种GSDMD依赖性途径的关键作用不仅限于基础免疫学，还直接涉及人类疾病的发病机制。例如，在矽肺（一种由颗粒物引起的肺损伤和纤维化模型中，巨噬细胞会发生GSDMD介导的焦亡，敲除Gsdmd基因可显著缓解疾病进展，突显了其关键作用[23]。因此，靶向GSDMD已成为治疗一系列炎症性和纤维化疾病的有前景的策略[29]。然而，要将GSDMD有效且安全地作为药物靶点，首先需要明确其在特定疾病背景下的核心病理作用，以确保治疗干预既合理又能带来实际的临床益处。
因此，本研究旨在探讨巨噬细胞焦亡在PS-MPs诱导的肺纤维化中的作用，特别关注GSDMD的核心功能。阐明这一机制将有助于更深入地理解MP相关肺疾病的发病机制，并确定潜在的治疗靶点。
