《ACS Applied Materials & Interfaces》：PD-L1 Blockade with Biodegradable Envafolimab-Loaded Microspheres Synergizes with Transarterial Chemoembolization to Overcome Myeloid-Derived Suppressor Cell-Driven Immune Escape in Hepatocellular Carcinoma
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本综述创新性地提出经肝动脉灌注可降解透明质酸-明胶微球负载PD-L1抗体Envafolimab（KN035），通过单细胞测序发现TACE术后PD-L1+髓源性抑制细胞（MDSC）扩增驱动免疫逃逸，而KN035微球可局部重塑免疫微环境，增强CD8+/CD4+T细胞活化并诱导M1型巨噬细胞极化，为肝癌介入联合免疫治疗提供新策略。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球高发恶性肿瘤，经动脉化疗栓塞（TACE）作为中期HCC标准疗法，虽能诱导肿瘤缺血坏死，却会 paradoxical 地促进免疫抑制性微环境形成。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，TACE术后PD-L1+髓源性抑制细胞（MDSC）显著扩增，成为免疫逃逸的关键机制。为突破此瓶颈，研究团队开发了负载抗PD-L1抗体Envafolimab（KN035）的可降解透明质酸-明胶微球（KN035-MS），通过肝动脉递送实现局部持续免疫阻断。
微球构建与表征
微球以BDDE交联的透明质酸和明胶为基质，通过物理吸附加载KN035。扫描电镜显示载药后微球表面形成多孔网络结构（图2H-I），干态粒径为139.6±13.1μm，吸水膨胀后达254.4±23.8μm（图2A-D）。体外释放实验表明，微球在60小时内可实现KN035近完全释放（图2K），且具备优良导管通过性和悬浮稳定性（图2L-M）。机械性能测试显示微球在50%压缩率下仍可恢复原状（图2F-G），符合TACE操作要求。
临床前疗效验证
在BALB/c-hPD-L1人源化小鼠HCC模型中，经肝动脉灌注KN035-MS较皮下注射KN035显著抑制肿瘤生长（图3C-E），并降低增殖标志物Ki67表达（图3F-G）。数字减影血管造影（DSA）及PET-CT证实微球可有效栓塞肝动脉末梢分支（图3H-I）。质谱流式分析显示，KN035-MS治疗组肿瘤微环境中CD4+T细胞、γδT细胞、固有淋巴细胞（ILC）及M1巨噬细胞比例上升，而M2巨噬细胞和MDSC减少（图4E-F）。免疫组化进一步验证CD8+T细胞浸润增强且耗竭标志PD1表达下降（图5A-J）。
协同机制解析
KN035-MS通过三重机制协同TACE增效：
- 1.
逆转TACE诱导的PD-L1+MDSC浸润（图1C-E）；
- 2.
重编程髓系细胞，促进M1巨噬细胞极化（图5G-H）；
- 3.
延长药物瘤内滞留时间，增强CD8+/CD4+T细胞杀伤功能（图6F-J）。在模拟临床TACE的动物实验中，伊达比星（IDA）联合KN035-MS瘤内注射较单纯TACE或系统免疫治疗更有效控制肿瘤复发（图6B-L）。
讨论与展望
该研究首次揭示TACE术后MDSC驱动的免疫抑制机制，并创新性提出"栓塞-缓释-免疫重塑"一体化策略。相较于纳米载体依赖EPR效应的被动靶向，微球主动利用肿瘤血管异常实现精准沉积，克服了系统给药的脱靶毒性问题。未来需在大型动物模型中验证长期安全性，并探索联合其他免疫检查点抑制剂的协同潜力。
