《BMJ Open Respiratory Research》：Association of birth weight Z-score with bronchopulmonary dysplasia or mortality in very preterm infants: a cohort study
Abstract
背景 出生体重（BW）Z评分与极早产儿（VPI）的预后相关。本研究旨在探讨BW Z评分与VPI不良结局之间的关联。
方法 这项回顾性队列研究纳入了2014年1月1日至2023年12月31日期间入住三级新生儿重症监护室（NICU）的VPI。研究采用限制性立方样条（RCS）和多变量逻辑回归模型评估BW Z评分与主要结局之间的关联。根据Z评分分布中确定的风险梯度变化最剧烈的转折点（Z=-0.35）对婴儿进行分类。主要结局是矫正胎龄（PMA）36周时或出院前的支气管肺发育不良（BPD）或死亡。
结果 在纳入的4632名VPI中，确定了一个转折点Z=-0.35。与Z≥-0.35的婴儿相比，Z<-1的VPI发生主要结局的风险更高（OR 3.10, 95% CI 2.53至3.79），而BW Z评分在-1至-0.35之间的婴儿风险也有所增加（OR 1.81, 95% CI 1.52至2.15）。亚组和敏感性分析进一步支持了这些发现的稳健性。
结论 与BW Z评分高于-0.35相比，严重负值的BW Z评分（<-1）和中等偏低的BW Z评分（在-1至-0.35之间）均与VPI发生BPD和死亡的风险增加相关。研究结果强调了在VPI的风险分层和管理中将BW Z评分视为连续变量的重要性。
引言
新生儿护理的进步显著提高了极早产儿（VPI）和超早产儿的存活率。然而，这些进步被早产相关主要并发症的持续存在所抵消，特别是支气管肺发育不良（BPD）。BPD是一种由肺发育不成熟导致的慢性肺病，机械通气和炎症损伤加剧了其肺泡化和血管化受损，导致短期和长期的不良结局。可靠的BPD预测因子对于加强早期临床决策、改进预防策略和优化NICU护理至关重要。
出生体重（BW）是新生儿健康的一个公认决定因素，较低的BW与BPD和死亡风险增加密切相关。与原始BW测量值不同，BW Z评分或百分位数提供了考虑胎龄（GA）的标准化评估，在识别有不良结局风险的婴儿和相应调整干预措施方面具有更大的临床效用。然而，先前的研究通常将BW Z评分或百分位数（连续变量）作为二元因素进行分析。小于胎龄儿（SGA），定义为BW低于第10百分位数（Z评分<-1.28），是最常用的指标。虽然SGA与早产儿较高的BPD和严重BPD风险相关，但第10百分位是一个任意阈值，且BW Z评分或百分位数与新生儿结局之间的精确关系仍未明确界定。此外，与风险显著增加相关的特定Z评分阈值或范围尚未得到很好定义。先前的研究通常将Z评分分为宽泛的组别，可能忽略了非线性关系或关键的风险拐点。RCS等高级统计方法能够更精确地分析Z评分作为连续变量与新生儿结局的关系。
研究假设较低的BW Z评分以非线性方式与BPD和死亡风险增加相关，并存在显著改变不良新生儿结局可能性的明显转折点。本研究旨在使用RCS阐明VPI中BW Z评分与BPD或死亡之间的关系。此外，基于确定的转折点，研究试图识别与不同风险水平相关的Z评分范围，并检验这些发现在不同GA和BW类别中的稳健性。
方法
研究设计、人群和设置
这项回顾性队列研究在中国医科大学附属盛京医院（东北地区的一家国家儿童区域医疗中心）的NICU进行。研究纳入了GA<32周且BW<1500克、于2014年1月1日至2023年12月31日期间入院的VPI。目的是评估BW Z评分与BPD和死亡结局之间的关联。纳入标准是BW Z评分的可用性，排除标准包括先天性异常、先天性代谢缺陷或染色体异常。研究遵循机构审查委员会批准的伦理标准，并因其回顾性设计而豁免知情同意。
暴露定义
主要暴露是BW Z评分，根据2013年Fenton生长曲线计算，用于量化婴儿BW相对于特定GA和性别的平均BW的偏差。采用RCS识别BW Z评分与主要结局（BPD和死亡的复合结局）之间关联的潜在转折点。基于RCS分析，将婴儿分为三组：Z评分<-1；-1≤Z评分<-0.35；Z评分≥-0.35。这些类别用于后续的新生儿结局分析。
结局定义
主要结局是矫正胎龄（PMA）36周时或出院前（以先发生者为准）的BPD或死亡的复合结局。BPD的诊断是回顾性使用医院信息系统根据2018年美国国立儿童健康与人类发展研究所研讨会共识指南中的诊断标准确定的，本研究包括BPD分级≥II级的患者。排除BPD I级是为了专注于死亡和中重度BPD（BPD≥II级）的临床显著复合结局，以增强研究结果的临床相关性和可比性。死亡率定义为发生在PMA 36周或之前的任何院内死亡。使用BPD或死亡的复合结局来处理竞争风险（早期死亡可能排除BPD诊断），并增加统计效能。次要结局包括主要复合结局的各个组成部分，即单独分析BPD和单独分析死亡率。
统计分析
基线特征使用均数和标准差总结正态分布的连续变量，使用中位数和四分位距总结偏态连续变量，使用计数和百分比总结分类变量。使用t检验评估有和无主要结局的婴儿之间BW Z评分的差异。使用χ2检验比较分类变量在三个Z评分类别基线特征的差异，使用方差分析比较连续变量。
使用RCS模拟出生BW Z评分与死亡或BPD复合结局之间的连续关系，在默认分位数位置（第10、25、50、75和90百分位数）设置五个节点。最初在未调整模型中评估该关联。识别出统计学上显著的非线性关系，模型使用最大似然估计自动确定BW Z评分=-0.35处的弯曲点，并将其作为分组标准。
使用一系列逐步调整的逻辑回归模型评估BW Z评分与结局之间的关联。模型1调整了婴儿人口统计学和围产期特征，包括性别、GA、母亲年龄、分娩方式、多胎妊娠、产前皮质类固醇和围产期窒息。模型2在模型1的基础上进一步调整了母亲合并症，包括妊娠期糖尿病（GDM）和妊娠期高血压。模型3在模型2的基础上额外调整了入院年份，以解决研究期间早产护理的进步问题。计算主要复合结局以及BPD和死亡率单独结局的调整后OR（aOR）及95% CI。
进行亚组分析以探讨按GA（GA<28周 vs GA≥28周）和BW类别（BW<1000克 vs BW 1000–1499克）分层的关联差异。对于每个亚组，计算BPD或死亡复合结局以及BPD和死亡率单独结局的aOR。
进行敏感性分析，排除在出生后7天内出院或死亡的婴儿，因为早期死亡或放弃治疗出院可能给结果带来偏倚。该分析旨在确保观察到的关联不受可能与长期NICU护理无关的因素影响的早期结局所混淆。
所有统计分析均使用Stata软件（V.15）和R软件（V.4.2.1）进行。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
基线特征
研究期间共有4707名BW<1500克的VPI入住NICU。排除75名患有先天性异常、先天性代谢缺陷或染色体异常的婴儿后，最终队列包括4632名BW<1500克的VPI。主要结局（定义为BPD或死亡的复合结局）的发生率为26.2%（1213/4632）。BPD或死亡组的平均BW Z评分为-0.40±0.82，非BPD或死亡组为-0.32±0.71（均数差-0.08, 95% CI -0.13至-0.03, p=0.003）。RCS分析确定BW Z评分的转折点为-0.35。基于此分析，将队列分为三组：Z评分<-1（n=888），-1≤Z评分<-0.35（n=1392）和Z评分≥-0.35（n=2352）。总结队列基线特征的表1显示，各组在几个人口统计学和临床变量上存在显著差异，包括性别、GA、BW、分娩方式、GDM和绒毛膜羊膜炎。
BW Z评分与结局的关联
表2呈现了多变量逻辑回归模型检查BW Z评分与结局之间关联的结果。对于BPD或死亡的复合结局，与参考组（Z评分≥-0.35）相比，BW Z评分<-1的婴儿在模型1中的aOR为3.10（95% CI 2.53至3.79）。这种关联在所有模型中均保持显著：模型2（aOR 3.12, 95% CI 2.55至3.82）和模型3（aOR 3.22, 95% CI 2.62至3.96）。
对于单独的BPD，BW Z评分<-1的婴儿在模型1中的aOR为2.43（95% CI 1.92至3.08），在后续模型中保持一致：模型2（aOR 2.42, 95% CI 1.91至3.07）和模型3（aOR 2.56, 95% CI 2.00至3.28）。同样，对于死亡率，BW Z评分<-1的婴儿在模型1中的aOR为2.51（95% CI 1.94至3.23），在模型2（aOR 2.55, 95% CI 1.97至3.29）和模型3（aOR 2.56, 95% CI 1.98至3.31）中保持显著。
对于BW Z评分在-1至-0.35之间的婴儿，BPD或死亡复合结局的OR与参考组（Z评分≥-0.35）相比也升高：模型1（aOR 1.81, 95% CI 1.52至2.15），模型2（aOR 1.82, 95% CI 1.52至2.17）和模型3（aOR 1.86, 95% CI 1.56至2.22）。这些发现表明，即使是中等偏低的BW Z评分（在-1至-0.35之间）也与不良结局风险显著高于Z评分≥-0.35的婴儿相关。
对于单独的BPD，BW Z评分在-1至-0.35之间的婴儿与参考组相比风险显著增加：模型1（aOR 1.64, 95% CI 1.33至2.02），模型2（aOR 1.64, 95% CI 1.33至2.01）和模型3（aOR 1.70, 95% CI 1.37至2.11）。同样，对于死亡率，BW Z评分在-1至-0.35之间的婴儿在模型1中的aOR为1.46（95% CI 1.16至1.83），在模型2（aOR 1.47, 95% CI 1.17至1.85）和模型3（aOR 1.47, 95% CI 1.17至1.85）中保持一致。
亚组分析
基于GA和BW类别的亚组分析进一步阐明了BW Z评分与关注结局之间的关联。结果显示，BW Z评分与BPD或死亡复合结局之间的关联在所有亚组中均显著。值得注意的是，-1≤Z评分<-0.35组中的婴儿在所有亚组中持续表现出更高的BPD或死亡风险，无论GA或BW如何。在GA<28周的婴儿中，Z评分在-1至-0.35之间的婴儿发生BPD或死亡的aOR为2.13（95% CI 1.43至3.17），而在GA 28-31周的婴儿中aOR为1.77（95% CI 1.45至2.18）。类似地，-1≤Z评分<-0.35组中，BW<1000克婴儿发生BPD或死亡的aOR为1.64（95% CI 1.13至2.37），BW 1000-1499克婴儿的aOR为1.70（95% CI 1.34至2.17），进一步支持了该组风险升高。
敏感性分析
为评估研究发现的稳健性，进行了敏感性分析，排除了在出生后7天内出院或死亡的婴儿。队列中的4632名婴儿有394名（8.5%）被排除在敏感性分析之外。结果保持一致，-1≤Z评分<-0.35组中的婴儿与参考组（Z评分≥-0.35）相比，持续表现出BPD或死亡风险增加。具体而言，在模型3中，BW Z评分在-1至-0.35之间的婴儿发生BPD或死亡复合结局的aOR为1.84（95% CI 1.51至2.25）。此外，BPD的aOR为1.93（95% CI 1.54至2.41），死亡率的aOR为1.27（95% CI 0.93至1.73）。
讨论
在这个大型VPI队列中，确定了BW Z评分与BPD或死亡的复合结局之间存在显著关联。使用RCS，发现了BW Z评分与这些新生儿结局之间的非线性关系，揭示了可能改善风险预测的特定阈值。与Z评分高于-0.35的婴儿相比，BW Z评分低于-1的婴儿发生BPD和死亡的风险均显著更高。即使Z评分在-1至-0.35之间的婴儿，虽然风险比Z评分更负的婴儿低，但与Z评分≥-0.35的婴儿相比，仍显示出不良结局的更高可能性。基于GA和BW类别的亚组分析进一步证实了这些发现在不同婴儿群体中的稳健性。
低BW对于GA与不良新生儿结局之间的关系已得到充分证实。然而，先前的研究通常依赖于二元或多重分类（例如，第3和第10百分位数）或固定的Z评分阈值（例如，-1，-2）。虽然这些研究强调了与SGA相关的风险，但它们往往忽略了BW Z评分的全范围及其对新生儿发病率的细微影响。例如，Moraitis等人证明了跨BW百分位数的围产期死亡风险不同，最低（<第3百分位数）和最高（>第97百分位数）百分位数的风险最高，但他们使用固定百分位数进行分析。类似地，Onishi和Kawakita将新生儿分为八个BW百分位类别，Xu等人和Li等人也将BW分为基于固定百分位数（例如，第3、5、10、20、30、50、70、90）的离散组。这些方法将BW Z评分的连续性简化为任意阈值，可能错过风险的关键变化。相比之下，本研究采用RCS，将Z评分视为连续变量，并调整了关键混杂因素。使用该方法，确定了Z评分为-0.35处的潜在拐点。
基于确定的Z评分-0.35拐点，进一步对婴儿进行分类，发现Z评分在-1至-0.35之间的婴儿，虽然风险比Z评分更负的婴儿低，但仍面临不良结局风险升高。这一发现强调了对BW Z评分在此范围内的婴儿需要更早、更密集的监测或干预，可能改善临床结局。例如，处于此中间Z评分类别的婴儿可能受益于主动的呼吸支持或预防策略，如产后皮质类固醇，以及更密切的监测，以减轻肺损伤和BPD的风险。
低BW Z评分与不良结局关联的机制是多因素且生理上合理的。Z评分较低的婴儿通常表现出更不成熟的肺发育、对器官生长受损的易感性增加以及维持足够呼吸功能的困难，所有这些都导致BPD和死亡等并发症的风险更高。此外，遗传因素或产前暴露于母亲风险因素，包括感染、高血压或胎盘功能不全，也可能在宫内生长受限（IUGR）中起重要作用，并导致较低的BW Z评分。这些因素反过来可以增加严重新生儿发病率和死亡率的可能性。在此背景下，低BW Z评分可能作为一个中介因素，反映了导致VPI不良结局的潜在病理生理过程。尽管回顾性数据中无法获得具体的死亡原因，但低BW Z评分与较高死亡率之间的关联可以通过已确立的病理生理途径解释。例如，研究表明IUGR与粘膜屏障功能受损和胃肠道菌群失衡有关，这显著增加了坏死性小肠结肠炎的风险。此外，IUGR与早产儿脑血管脆性增加和脑血流调节受损有关，增加了脑损伤和脑室内出血的风险。最后，IUGR可能导致早产儿迟发性败血症的发生率更高，可能由于免疫系统功能障碍。因此，本研究中观察到的低BW Z评分VPI死亡率升高可能是通过这些中间并发症发生率的增加所介导的。
本研究的一个主要优势是使用RCS模拟BW Z评分与新生儿结局之间的非线性关系。该技术提供了更详细和准确的理解，关于BW Z评分如何在全值范围内影响BPD和死亡的可能性，而不是依赖于任意截断值。尽管BW百分位数更常用且临床直观，但Z评分通过线性变换将体重转换为标准化连续变量，能够在RCS中稳定准确地拟合平滑曲线并识别转折点。相比之下，百分位数作为顺序尺度，在极端值处分布不均。与使用任意百分位数截断仅描述分层风险趋势的研究不同，基于BW Z评分的RCS的连续、数据驱动方法允许识别精确的转折点。因此，本研究证实了与严重低BW相关的既定风险，并强调了即使是从平均BW的适度偏差也具有临床相关性，从而实现更准确和更早期的风险识别。此外，大样本量和单中心设计也增强了研究结果的可靠性，缺失数据极少。
然而，存在几个局限性。首先，回顾性设计限制了建立因果关系的能力。尽管控制了许多潜在的混杂因素，包括母亲和婴儿特征，但残余混杂可能仍然存在。由于回顾性数据的局限性，严重的新生儿发病率如呼吸窘迫综合征、败血症和IVH，以及呼吸支持持续时间未纳入回归模型，这可能影响研究结果的准确性。此外，该研究缺乏死亡原因和详细产后并发症的数据，这阻止了我们阐明确切的中介途径。未来需要设计包含这些详细临床数据的前瞻性研究来充分阐明潜在机制。作为单中心研究，研究发现可能不直接适用于所有NICU，特别是那些具有不同临床实践或患者群体的NICU。需要进一步的多中心研究来确认这些结果的普适性。另一个局限性是缺乏详细的产后数据，如呼吸机设置、氧疗或感染，这些可能影响BPD的发展和死亡率。然而，单中心研究提供的统一护理可以减轻与产后护理相关的未调整混杂因素的影响。
未来研究应旨在更大的多中心队列中复制这些发现，以确认结果的普适性，并完善VPI的风险分层模型。此外，收集呼吸支持、药物和并发症详细产后数据的前瞻性研究将有助于阐明BW Z评分影响BPD发展和死亡的机制。基于研究发现，调查针对中间Z评分范围（-1≤Z评分<-0.35）婴儿的靶向干预措施可能为改善结局提供重要机会。识别针对该组的具体干预措施可能有助于降低VPI的BPD和死亡风险。
结论
本研究为BW Z评分与VPI发生BPD和死亡风险之间的关系提供了有价值的见解。严重负值的Z评分（BW Z评分<-1）和中等偏低的Z评分（BW Z评分在-1至-0.35之间）均与BPD和死亡风险增加相关。这些发现强调了对两类婴儿进行早期干预的重要性，支持需要更主动的护理策略以改善新生儿结局。
