《BMJ Open Ophthalmology》：Systemic and local vascular features in branch retinal vein occlusion: analysis of the retinal age gap and crossing pattern
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本研究通过深度学习模型分析视网膜年龄差（retinal age gap）与光学相干断层扫描血管成像（OCTA）下的动静脉交叉模式，揭示了视网膜分支静脉阻塞（BRVO）的发病机制涉及系统性血管脆弱性（反映为视网膜年龄差增大）与局部解剖结构（静脉上交叉模式）的共同作用，尤其在年轻患者中更为显著，为BRVO的风险分层提供了新型影像学生物标志物。
Abstract
背景与目的
本研究旨在通过分析视网膜年龄差和动静脉交叉模式，评估系统性血管脆弱性和局部血管解剖结构在视网膜分支静脉阻塞（BRVO）发病中的各自作用。
方法
这项观察性研究纳入了202例单侧BRVO患者和100例年龄、性别、眼轴长度匹配的健康对照者。应用深度学习模型于彩色眼底图像以估算视网膜年龄；对侧眼（未受累眼）的视网膜年龄差（预测视网膜年龄减去实际年龄）被用作系统性血管脆弱性的替代残留标志。在阻塞部位，使用光学相干断层扫描血管成像（OCTA）对动静脉交叉进行分类（动脉上交叉 vs 静脉上交叉）。
结果
BRVO组和对照组的平均视网膜年龄差分别为1.8±6.5年和0.2±6.0年。BRVO眼的视网膜年龄差显著大于对照眼（p=0.046）。对侧眼较大的视网膜年龄差与BRVO发病年龄较轻相关（ρ= –0.350, p<0.001）。在156例拥有OCTA数据的BRVO眼中，静脉上交叉在年轻发病的主要BRVO中更常见（p=0.031），而在黄斑BRVO中，发病年龄不因交叉模式而异（p=0.734）。
结论
系统性血管脆弱性（由较大的视网膜年龄差反映）和局部解剖结构（由静脉上交叉代表）可能共同导致BRVO易感性，尤其是在年轻患者中。这些发现应谨慎解读，因为视网膜年龄差是基于深度学习模型的预测，而非直接的生物学测量。
引言
视网膜分支静脉阻塞（BRVO）是一种常见的视网膜血管疾病，与年龄增长及高血压等系统性危险因素相关。BRVO主要发生在视网膜动静脉交叉处，该处的机械性和血流动力学相互作用在静脉阻塞中起关键作用。近期研究表明，静脉上交叉在BRVO中可能比以前认为的更常见。基于人工智能（AI）的眼底图像分析能够估算视网膜年龄，这一AI衍生参数已成为系统性血管健康和疾病风险的新型指标。视网膜年龄差（预测年龄与实际年龄之差）被认为是血管脆弱性的潜在替代标志物，但其与BRVO的关联尚未得到充分研究。本研究利用AI视网膜年龄估算，评估视网膜年龄差（系统性血管脆弱性指标）是否与BRVO相关，并检查局部血管特征（特别是动静脉交叉模式），以探索系统性和局部因素如何共同与BRVO的发生相关。
材料与方法
参与者
本研究经京都大学研究生院医学研究科机构审查委员会批准。我们分析了2006年3月至2025年1月期间就诊的40-69岁日本单侧BRVO患者的连续数据。仅纳入单侧BRVO患者，排除双侧受累者，以确保对侧眼的分析能更好地反映系统性血管状态，而不受局部视网膜病变的干扰。研究进一步限定为视盘或颞侧视网膜的BRVO（如盘型、黄斑型和主要BRVO），排除鼻侧BRVO。排除标准包括存在其他脉络膜视网膜疾病、既往眼内手术（白内障手术除外）、高眼压或低眼压、高度近视或远视以及眼底图像质量差。最终202例患者符合条件（BRVO组）。对照组为100只健康眼，选自2020年至2025年间进行健康检查或屈光评估、无心血管或眼部疾病史（白内障除外）的个体，并与BRVO组在年龄、性别、眼轴长度上匹配。
视网膜年龄预测
使用先前开发并验证的基于深度学习（Swin Transformer架构）的模型估算视网膜年龄。该模型使用12,734名符合严格心血管健康标准的健康个体的眼底照片训练，预测实际年龄的平均绝对误差（MAE）为2.39年。视网膜年龄差计算为模型预测年龄与实际年龄之差。
BRVO分类
根据阻塞部位相对于视网膜血管弓的位置对BRVO进行分类：盘型BRVO（视盘内或边缘阻塞）、黄斑BRVO（引流黄斑的较小静脉属支阻塞）、主要BRVO（影响血管弓及周边视网膜的阻塞）。基于既往研究，仅对主要或黄斑BRVO眼进行动静脉交叉模式分析，使用扫频源OCTA（Plex Elite 9000）对阻塞部位的动静脉相对解剖位置进行分类（动脉上交叉 vs 静脉上交叉）。由两名独立的视网膜专家进行分类，分歧时与资深专家协商解决。
统计分析
使用JMP Statistics Pro V.18.0进行数据分析。连续变量以均值±标准差表示。最佳矫正视力（BCVA）转换为最小分辨角对数（logMAR）。使用中位年龄（61岁）进行年龄分层。组间差异使用Mann-Whitney U检验（连续变量）和χ2检验（分类变量）。使用Wilcoxon符号秩检验比较实际年龄和视网膜年龄。使用Spearman等级相关系数评估连续参数间的相关性。使用多变量线性回归分析比较BRVO组和对照组的视网膜年龄差，并校正高血压、糖尿病、高脂血症等协变量。p值<0.05认为有统计学意义。
结果
参与者特征
研究包括202例单侧BRVO患者（88男114女）：124例主要BRVO，51例黄斑BRVO，27例盘型BRVO。BRVO组和对照组的平均实际年龄分别为59.9±7.0岁和59.9±6.7岁（p=0.779）。高血压在BRVO组中的患病率显著高于对照组（p<0.001）。170例有发病年龄记录的患者平均发病年龄为59.0±7.5岁。
视网膜年龄预测准确性评估
视网膜年龄预测的MAE为4.7±3.6年。对照组中，平均实际年龄（59.9±6.7岁）与模型预测视网膜年龄（60.1±8.5岁）无显著差异（p=0.616）。按中位年龄分层后，年轻个体（<61岁）和年长个体（≥61岁）的实际年龄与预测视网膜年龄均无显著差异。实际年龄与视网膜年龄估计值呈显著正相关（ρ=0.647, p<0.001）。
BRVO组视网膜年龄与实际年龄比较
在BRVO患者的对侧眼中，平均模型预测视网膜年龄（61.7±7.6岁）高于平均实际年龄（59.9±7.0岁；p<0.001）。按中位年龄分层后，年长个体（≥61岁）无显著差异，而年轻个体（<61岁）的预测视网膜年龄显著高于实际年龄。
BRVO组与对照组视网膜年龄差比较
BRVO组中56%的眼（n=113）和对照组中48%的眼（n=48）观察到正视网膜年龄差（预测年龄 > 实际年龄）。按中位年龄分层后，BRVO组呈现正视网膜年龄差的比例倾向于高于对照组，尤其在年轻个体中（<61岁：BRVO组71% vs 对照组57%）。平均视网膜年龄差在BRVO组对侧眼中为1.8±6.5年，在对照组中为0.2±6.0年，总体无显著差异（p=0.124）。但分层后，年轻BRVO个体的视网膜年龄差（4.7±6.8年）显著高于年龄匹配对照组（1.3±5.9年；p=0.011），而年长个体间无差异。在校正高血压、糖尿病、高脂血症后，视网膜年龄差在BRVO组仍高于对照组（β=0.81; 95% CI, 0.01 to 1.61; p=0.046）。分层分析显示，差异在年长个体中不显著，在年轻个体中仍显著。
动静脉交叉模式与视网膜年龄差的关联
在175例分类为黄斑或主要BRVO的眼中有156例拥有OCTA数据用于交叉模式分析。两位专家的分类完全一致。其中，76眼为动脉上交叉（主要BRVO 46眼，黄斑BRVO 30眼），80眼为静脉上交叉（主要BRVO 63眼，黄斑BRVO 17眼）。视网膜年龄差在动脉上交叉和静脉上交叉眼之间无显著差异（主要BRVO, p=0.266；黄斑BRVO, p=0.528）。
动静脉交叉与BRVO发病年龄的关联
对侧眼较大的视网膜年龄差与BRVO发病年龄较轻相关（ρ=–0.350, p<0.001）。在主要BRVO中，静脉上交叉在年轻发病患者中更常见（p=0.031），而在黄斑BRVO中，交叉模式间发病年龄无显著差异（p=0.734）。
讨论
本研究通过检查单侧BRVO患者对侧眼的眼底预测视网膜年龄差，探讨了与疾病易感性相关的系统性和局部血管特征。BRVO患者的视网膜年龄差大于年龄匹配对照组，尤其在相对年轻的个体（<61岁）中。此外，阻塞部位的静脉上交叉在年轻发病的主要BRVO中更常见，而动脉上交叉在年长发病病例中占主导。这些发现表明，系统性血管脆弱性和局部解剖结构共同导致BRVO易感性。
视网膜年龄差不应被视为生物衰老的直接测量。在本研究中，模型性能首先在健康眼中得到验证。视网膜年龄差与BRVO的关联，尤其在年轻个体中，意味着眼底衍生的血管特征可能反映了易发生系统性血管改变的倾向。有趣的是，视网膜年龄差在60岁以上患者和对照间无差异，这可能反映了血管重塑的天花板效应。相比之下，年轻个体中较大的视网膜年龄差可能指示了在明显系统性疾病发展前可通过眼底成像检测到的早期微血管改变。
局部解剖特征在BRVO病理生理中也起关键作用。近期OCT和OCTA研究表明静脉上交叉并不少见，且可能带来更大的血流动力学应力。静脉上交叉眼常表现出更明显的静脉狭窄和更广泛的无灌注区。本研究发现在主要弓形静脉处的静脉上交叉在年轻发病BRVO中更常见，这与内部视网膜层内局部机械性压迫在解剖受限部位增加阻塞易感性的观点一致。
这些发现共同表明BRVO的发病机制可能涉及系统性血管脆弱性和局部交叉点配置之间的相互作用。视网膜年龄差作为AI衍生的血管指标，可能有助于识别具有较高系统性风险的个体，而基于OCTA的交叉模式评估有助于描述局部风险特征。整合这些参数可增强临床实践中BRVO的风险分层。
本研究存在若干局限性，包括单中心日本人群可能限制普适性、模型在血管疾病患者中预测准确性可能稍低、未能完全校正所有系统性血管负担相关因素、对照组可能存在健康对照偏倚、对侧眼特征可能仍受双侧血管因素或疾病慢性度影响、交叉模式分析限于扫描区域内清晰可见的阻塞部位等。尽管如此，结果的一致性支持了所观察到的关联的稳健性。
结论
本研究结果支持以下假设：BRVO易感性反映了系统性血管脆弱性（通过眼底预测视网膜年龄差捕捉）和局部血管因素（通过静脉上交叉与年轻发病主要BRVO的关联反映）的组合。这些结果为BRVO的病理生理学提供了整合视角，并强调了基于图像的标志物在理解血管风险谱方面的潜在价值。
