《Frontiers in Oncology》：Metastatic extra-axial medulloblastoma involving the trigeminal nerve: a rare prognostic entity with a comprehensive literature review
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本综述报道了首例累及三叉神经的儿童原发性轴外髓母细胞瘤（EA-MB）病例，该病例伴有中枢神经系统（CNS）和轴外（EN）转移，且携带CHEK2基因意义未明胚系变异。文章系统回顾了EA-MB这一罕见实体的临床特征、分子亚型（WNT、SHH、Group 3、Group 4）、预后及其与癌症易感综合征（CPS）的关联，强调了其诊断挑战性与不良预后，为这一复杂疾病的精准诊疗提供了重要见解。
1 引言
髓母细胞瘤（MB）是儿童中最常见的恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤，占儿童CNS肿瘤的25%，诊断中位年龄为6岁。它们通常起源于小脑蚓部或第四脑室，而在成人中则多见于旁正中区或小脑半球。轴外髓母细胞瘤（EA-MB）是指发生小脑实质外的髓母细胞瘤，例如桥小脑角、颅骨、脑膜或颅神经。这种表现极为罕见，占所有髓母细胞瘤病例的比例不到2%。髓母细胞瘤通常通过脑脊液在CNS内转移，而轴外转移（ENM）在诊断时较为少见（1-2%），但在疾病晚期可增加至5-10%。大约5-6%的髓母细胞瘤与遗传性癌症易感综合征（CPS）相关，常见的基因变异涉及PTCH1、SUFU、TP53和SMO。本报告旨在描述首例累及三叉神经的儿童EA-MB病例，该病例随后出现了CNS和EN转移，并且患者携带一个意义未明的CHEK2基因胚系变异。
2 病例报告
一名6岁白人男性患儿因头痛、呕吐，伴有斜视和右眼视力下降至急诊就诊。患儿无显著既往病史，为健康非近亲结婚父母的第二个孩子。家族史显示其外祖母50岁时因乳腺癌去世，外祖父56岁时死于未明确的癌症。
磁共振成像（MRI）显示右侧三叉神经病变，延伸至Meckel腔、海绵窦、V颅神经池内段、中颅窝底卵圆孔附近硬脑膜。此外，还发现较小的软脑膜假结节样病灶，分别位于：i）右侧第四脑室后外侧，ii）小脑叶片间，iii）胸髓前后表面。考虑到病变可能非原发性CNS肿瘤，进行了全身计算机断层扫描（CT），结果为阴性。对第四脑室的软脑膜假结节样病灶进行了切除活检，组织学检查显示为胚胎性肿瘤，呈实性生长模式，由小细胞构成，具有高核质比、深染且轻度多形性的细胞核，有时排列在细胞周边，核仁不明显。核分裂活跃（每10个高倍视野50-60个），Ki67增殖指数高（约50%）。肿瘤表达突触素，而YAP1和GAB1为阴性；β-连环蛋白的表达仅限于细胞质。这些特征提示为非WNT/非SHH髓母细胞瘤，甲基化分析最终诊断为髓母细胞瘤第3组，II亚型，伴有MYC扩增。下一代测序（NGS）分析未发现基因融合，但发现了PIK3CG（p.M628V）、NRG1（p.R4P）、RANBP2（p.D716N）的意义未明变异（VUS）。肿瘤突变负荷（TMB）为零。
术后2周进行的腰椎穿刺脑脊液（CSF）细胞学检查显示MB细胞阳性。此外，使用Twist定制panel进行了癌症易感综合征的血液检测。基因检测发现CHEK2基因（NM_007194.3）存在一个杂合性胚系内含子意义未明变异（c.-4C>T），遗传自母亲。
活检术后不到2周，患者复查MRI显示原发肿瘤快速进展，出现全脊髓播散，以及右腮腺新发11毫米病灶。氟代脱氧葡萄糖（FDG）F18正电子发射断层扫描（PET）显示中颅窝软脑膜区（SUVmax31）、海绵窦延伸至Meckel腔和V颅神经有病理摄取。小脑周围脑脊液间隙（SUVmax7）、C8、L4和S1-S2神经根（SUVmax15）以及右腮腺（SUVmax20）也观察到异常摄取。
基于转移性MB的诊断，患者接受了“米兰策略”方案治疗，包括术后甲氨蝶呤[8 g/m2]、依托泊苷[2.4 g/m2]、环磷酰胺[4 g/m2]和卡铂（0.8 g/m2），为期2个月，达到部分疾病缓解和完全代谢缓解，但CSF细胞学仍为MB细胞阳性。随后，患者接受了两疗程塞替派（300 mg/m2/天，持续3天）的清髓性治疗，随后输注循环祖细胞（CPC），后颅窝和脊髓软脑膜播散进一步减少，CSF细胞学改善。患者接受了全脑全脊髓放疗，神经轴、三叉神经和右腮腺耳颞支最大剂量为39 Gy（1.3 Gy/次，2次/天），后颅窝和三叉神经腮腺区加量照射15 Gy（1.5 Gy/次，2次/天）。放疗后MRI显示部分疾病缓解，幕上和幕下软脑膜结节的数量和大小减少。然而，CSF检查仍可见肿瘤细胞。
约两个月后，患者因发热、氧饱和度下降、2级乏力以及右基底段肺炎伴胸腔积液（无微生物学证据）入院，接受抗生素治疗。2周后复查胸部腹部CT，显示大量右侧胸腔积液和多个胸膜、腹膜结节。脑和脊髓MRI显示疾病进展，伴有广泛的软脑膜受累。骨髓检查显示疾病浸润（约30-35%为MB细胞）。因此，进行了胸腔穿刺术，细胞学检查证实存在恶性细胞。由于疾病临床和影像学进展，给予了卡铂（160 mg/m2）和依托泊苷（100 mg/m2）为期4天的减瘤化疗，每三周一周期，共三周期。随后几周，因体能状态（PS）恶化（Lansky评分40%）、头痛、呕吐和嗜睡，决定提前进行疾病再评估，结果显示多区域疾病进展。患者开始地塞米松和甘露醇抗水肿治疗，并植入右胸端口用于定期引流积液，症状略有改善。为获得更好的支持治疗，患者转入姑息治疗中心，一周后去世（确诊后15个月）。
3 讨论
髓母细胞瘤是胚胎性肿瘤，是儿科患者中最常见的恶性CNS肿瘤。过去二十年间多模式治疗的进展已将标危患者的总体生存率提高至70-80%，但高危患者（年龄小于3岁、肿瘤次全切除、诊断时即存在转移灶）的五年总生存率仍仅为30%左右。最近的分子分型研究显示了MB的显著异质性，确定了四个不同的亚组（WNT、SHH、第3组、第4组），从而能够更准确地进行预后判断。原发性轴外MB在文献中报道更为罕见。该术语指病变起源于脑实质外，例如颅骨、脑膜、颅神经和脑附属结构。轴外转移罕见，诊断时约为1-2%，但随访期间发生率可达5-10%。它们更常见于成年患者，并且几乎总是与较差的预后相关。MB轴外播散的机制尚未完全阐明。手术操作（如开颅术）会机械性破坏血脑屏障，促进肿瘤细胞沿手术路径种植。血源性和淋巴途径（涉及颈部和耳后淋巴结）均可导致肿瘤播散。此外，特定的分子亚组（特别是第3组和第4组）表现出固有的更高的软脑膜和远处播散倾向，这由促迁移信号线索和高度侵袭性肿瘤细胞的克隆选择所驱动，这些细胞甚至在初次诊断数年后仍可定植于骨骼、骨髓、软组织和淋巴结。
据我们所知，本报告是首例原发性颅外转移性第3组MB累及三叉神经的病例，随后在CNS内出现快速且广泛的播散。患者对放化疗表现出良好的敏感性，在轴外部位达到了部分影像学缓解和完全代谢缓解。然而，停药仅两个月后，就观察到颅外和颅内疾病进展。尽管患者具有多个高危特征：最显著的是第3组（II亚型）和MYC扩增、原发病灶的轴外位置以及诊断时即存在转移，其预后仍然极差，尽管接受了多种全身和局部治疗，仍在初次MB诊断后15个月去世。
此外，发现了CHEK2基因的杂合胚系变异。该变异在ClinVar中有注释[ID: 128039]，在一般人群中的频率为0.000057，并被分类为意义未明变异（VUS）。CHEK2基因是一个肿瘤抑制基因，位于染色体22q12.1，编码一种蛋白激酶，在DNA损伤应答中起关键作用。然而，本病例中描述的CHEK2变异迄今仅被视为VUS。需要功能研究来阐明其在肿瘤发展和/或转移中的作用。
髓母细胞瘤仍然是一组具有挑战性且异质性的胚胎性肿瘤，其临床表现、分子谱和结局存在显著差异。本报告详述了一例罕见的累及三叉神经的原发性轴外MB病例，其特点是在中枢神经系统内外均快速进展。此类原发性EA-MB的极端罕见性及其普遍不良的预后，凸显了改进诊断技术和个体化治疗计划的迫切性。分子谱分析技术和治疗策略的进步对于更有效地管理这一具有挑战性的疾病至关重要。
4 材料与方法
患者及其法定监护人为本研究提供了知情同意。所有临床数据均从患者的电子病历中收集。进行了组织学特征的集中复核。
4.1 基因检测与数据分析
从外周血样本的循环白细胞中提取基因组DNA，使用DNA Blood Mini Kit按照制造商说明进行。DNA定量通过Qubit荧光计使用dsDNA HS Assay kit完成。基因分析通过下一代测序（NGS）进行，使用包含超过8500个基因（包括与DNA癌症易感综合征相关的基因）的定制临床外显子组panel，在NovaSeq 6000平台上进行。
4.2 肿瘤组织NGS分析
从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织中提取DNA，使用Maxwell CSC仪器和Maxwell RSC DNA FFPE kit。DNA浓度使用Qubit2.0荧光计测量。进行了全面的基因组谱分析测定，靶向523个癌症相关基因。NGS数据使用Illumina TruSight Oncology 500 Local App v2.1分析。
4.3 甲基化谱分析与分子分型
使用Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip array（850k）进行全基因组DNA甲基化谱分析。原始数据（IDAT文件）使用德国癌症研究中心开发的脑肿瘤分类器（v12.5）进行分析，以分配甲基化类别和亚类。
4.4 文献综述方法
在PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库进行了全面的文献检索。使用的搜索词包括“髓母细胞瘤”、“轴外转移”、“颅外转移”、“三叉神经”、“轴外”、“原发性髓母细胞瘤”、“癌症易感”和“胚系致病性变异”。纳入了描述具有轴外起源或轴外播散的非典型髓母细胞瘤表现的文章（无论是在诊断时还是在疾病过程中）。仅考虑以英语发表的经同行评议的研究，如病例报告、病例系列和与主题相关的综述。收集的数据随后被总结并结合本临床病例进行批判性讨论。
