《Frontiers in Neuroscience》：Peripheral and central auditory dysfunction, cardiometabolic multimorbidity, and cognitive performance in community-dwelling older adults: a cross-sectional study
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本横断面研究探讨了社区老年人群中，心血管代谢共病（CMM）与外周（低、高频）听力损失及中枢听觉处理功能障碍（CAPD）对整体及领域特异性认知功能的独立与联合影响。研究发现CMM与CAPD均独立关联整体认知，而CMM与高频听力损失（HPTA）联合影响执行功能；中介分析提示CMM可能部分介导HPTA对认知的作用。结果支持对老年人群同时干预听力下降与CMM，或有助于延缓认知衰退。
引言
年龄相关性听力损失（ARHL）是老年人最常见的感觉缺陷，其特征为高频听力敏感性下降及在噪声环境下言语理解困难。中枢听觉处理功能障碍（CAPD）则表现为中枢神经系统处理听觉信号能力下降，即使在听阈正常时也存在噪声下言语识别困难。全球约有15.7亿人患有听力损失，其中62.1%为50岁以上人群，预计到2050年听损人数将较2019年增长56.1%。在东亚地区，由于人口老龄化，2036年患病率将增长62.3%。与外周老年性耳聋类似，CAPD的患病率也随年龄增长而上升，约95%的80岁以上老年人存在中枢老年性耳聋征象。
外周ARHL已被确定为可改变的痴呆风险因素，其人群归因分数最高。大量横断面与纵向研究表明，外周ARHL与整体认知障碍、认知下降、领域特异性认知衰退（如记忆、执行功能、处理速度）以及晚年认知障碍相关。低频听力损失（基于0.5、1、2 kHz纯音听阈平均值，LPTA）与整体认知状态及记忆、执行功能、处理速度等特定认知领域显著相关。高频听力损失（基于4、6、8 kHz纯音听阈平均值，HPTA）则与女性认知障碍、运动性认知风险综合征风险增加、空间工作记忆下降以及语言和抽象能力降低相关。
中枢ARHL以CAPD为特征，表现为噪声环境下听觉感知和言语交流困难。CAPD在阿尔茨海默病（AD）患者中常见，并可能是轻度记忆障碍或细微认知下降（临床前AD）的标志。CAPD评分与脑脊液tau蛋白水平、内嗅皮层和海马体积以及神经心理学测试电池评估的认知缺陷相关，可能作为临床前AD的新型生物标志物。CAPD与认知正常老年人的执行功能相关，但研究结果也存在不一致。
除听力障碍外，高血压、肥胖、糖尿病和抑郁等若干年龄相关慢性病也是痴呆的可改变风险因素。高血压、糖尿病、心脏病和卒中定义为心血管代谢疾病（CMDs），是痴呆的独立风险因素。两种或以上CMDs共存，称为心血管代谢共病（CMM），在老年人中迅速增加。跨文化研究显示，CMM数量增加与无痴呆个体的整体认知下降存在剂量依赖关系。CMM独立关联痴呆风险增加，且遗传因素可能 underpins 此关联。携带CMM的个体患痴呆的风险是遗传高风险个体的三倍以上。CMM与认知正常成人脑脊液中tau蛋白磷酸化和总tau水平升高（神经原纤维缠结病理和神经元损伤）相关。
除与认知表现关联外，高血压、2型糖尿病和心血管疾病等CMDs也与听力损失相关。听觉功能障碍与CMM对认知的联合效应其神经生物学基础可能涉及血管机制、神经炎症和代谢机制。然而，CMM与ARHL共存是否会放大并介导ARHL对整体及领域特异性认知表现的影响，目前尚不清楚。
本研究根据CMD状态将参与者分为无CMD、单一CMD和CMM组，旨在（1）探讨个体CMD、CMM、外周（低、高频）听力损失和CAPD与社区老年参与者整体及领域特异性认知障碍的独立关联；（2）评估外周或CAPD与CMM对整体及领域特异性认知障碍的联合影响；（3）探究CMM是否介导外周或听觉处理与认知功能之间的关联。
材料与方法
研究设计
参与者来自2018年启动的“上海老年人衰弱健康促进研究”的志愿者成员。通过面对面访谈、临床检查、实验室测试和神经心理学测试对潜在参与者进行筛查。共801名参与者入组并在华东医院上海市临床老年病学重点实验室接受综合老年评估。293名参与者因认知或听力评估数据不完整或因特定排除标准（如中耳/外耳疾病导致传导性听力损失、安静环境下较好耳单词识别率<70%、根据DSM-IV标准临床诊断为痴呆、严重残疾/完全视力丧失、3个月内急性炎症性疾病/创伤性脑损伤/卒中、精神疾病/阅读障碍、使用影响认知的中枢神经系统药物等）被排除。最终508名合格参与者纳入本次分析。基于Kendall样本量估计方法，所需样本量为230-345人，本研究508名有效回应及敏感性测试中392名有效回应均超过该阈值，确保足够统计效力。
听阈及CAPD评估
耳镜检查排除中/外耳疾病后，使用听力计（Conera Audiometer）和耳上耳机（TDH-39）在隔音室进行纯音测听。分别计算低频（0.5、1、2 kHz）纯音听阈平均值（LPTA）和高频（4、6、8 kHz）纯音听阈平均值（HPTA）。使用鼓室图正常的左/右耳中最佳气导LPTA进行分析。根据WHO定义，ARHL定义为较好耳LPTA阈值>40 dB HL。使用耳鸣残疾量表（THI）评估自述慢性耳鸣（>3个月）者。
采用噪声下单词测试（WIN）评估CAPD，使用降序呈现范式。使用四个标准化双音节词表（共80词），每耳单耳呈现两个词表。参与者需在安静环境下40 dB HL或舒适听力水平，单词识别率≥70%。单词刺激（普通话男声）在基于测试语音材料使用Praat（v.5.1）生成的长时平均语音频谱噪声背景下呈现。在8个信噪比（SNR）（24 dB至-4 dB S/N，以4 dB递减）各呈现5个独特单词。语音刺激呈现强度调整至个体舒适水平（约40 dB感觉级），背景噪声逐步增加。最高语音信号呈现水平可达120 dB HL。包含-4 dB S/N条件以最小化天花板效应。测试在隔音室使用录制材料通过Madsen Astera2听力计和TDH-39耳机在舒适听力级进行。若平均耳间听阈差超过40 dB，使用语音频谱噪声掩蔽较好耳。参与者被要求大声重复听到的双音节词，不确定时可猜测。正确重复视为正确反应。采用Spearman-K?rber法计算50%正确单词识别对应的SNR，报告为SNR阈值。仅完成神经心理学评估者进行此任务。分析CAPD与认知表现关联时，仅使用基于LPTA的较好耳的SNR。为进行剂量反应分析，将基于LPTA的较好耳的LPTA、HPTA和SNR值按性能分层分为3个三分位数。
认知功能评估
在华东医院上海市临床老年病学重点实验室（2018-2024年）进行综合神经心理学测试电池评估。涵盖多个领域的标准化测试：连线测验A和B（TMT A/B）用于评估执行/处理速度或注意领域；波士顿命名测试（BNT）和动物词语流畅性用于语言领域；霍普金斯词语学习测验修订版（HVLT-R）用于记忆领域（包括延迟回忆和再认）；以及HVLT-R的三个过程分用于识别早期pre-MCI。单词以舒适水平双耳呈现，确保每位参与者听得清楚。为便于跨认知领域效应估计比较，基于认知测试分类和该队列先前工作计算领域和过程特异性z分。神经心理学测试的相应规范z分可根据原始分、预测总体均分和回归方程均方根误差计算。除中文版简易精神状态检查（MMSE）外，整体认知表现还使用三个领域（每领域两个测试）和HVLT-R三个学习过程的规范z分进行评估。若参与者在TMT A或TMT B的z分>1标准差（SD）且存在侵入错误，或其他六个测试电池中测试的z分<1 SD，则定义为总分或过程分受损。两个受损过程分、一个受损过程分和一个受损总分、或不同认知领域的一个受损总分被归类为pre-MCI。同一领域两个测量总分受损、或三个认知领域各一个测量分受损被归类为MCI。
临床变量
收集的其他变量包括人口学特征（年龄、性别、教育水平）、体重指数（BMI）、生活方式因素（吸烟、饮酒）、CMDs病史和非皮肤恶性肿瘤。CMDs定义为2型糖尿病、心血管疾病（心脏病和/或高血压）和卒中。心脏病包括冠心病、心肌梗死、心绞痛或心力衰竭。使用15项老年抑郁量表（GDS-15）评估抑郁症状。使用简版神经精神科问卷（NPI-Q）自述严重程度评分评估神经精神症状严重性。使用21项社会功能失调评定量表评估社会功能失调。使用五项Fried衰弱量表（中国参考值，评分0-5，3-5分表示衰弱，1-2分表示衰弱前期）评估身体衰弱。这些协变量的评估细节如前所述。
统计分析
本研究假设年龄相关外周或中枢听力损失和CMM均独立关联整体或领域特异性认知障碍。此外，CMM可能通过介导年龄相关外周或中枢听力损失与认知障碍之间的关联间接影响认知表现（图1）。比较不同整体认知状态类别间的人口学特征、CMDs、LPTA阈值、HPTA阈值、较好耳SNR及其他协变量。连续变量因非正态性使用Wilcoxon检验，分类变量使用卡方检验。定性变量以频数和百分比汇总，定量变量以均值和标准差汇总。总样本中协变量（社会功能失调）最大数据缺失<7.5%，敏感性测试中为5.51%。使用Bonferroni法校正p值进行多重比较。采用多变量逻辑回归模型评估整体认知表现或领域特异性损伤（如处理速度/注意、执行功能、记忆、语言）与CMDs、LPTA值、HPTA值和SNR之间的关联。为评估SNR值与整体或领域特异性认知障碍的关联，模型1校正LPTA、HPTA以及年龄、性别、教育等人口学因素。模型2包括BMI、非皮肤恶性肿瘤、CMDs、衰弱状态、耳鸣THI、GDS、社会功能失调和NPI评分。为评估LPTA与整体或领域特异性认知表现的关联，模型1中的LPTA和HPTA替换为HPTA和SNR。为评估HPTA与整体或领域特异性认知表现的关联，模型1中的LPTA和HPTA替换为LPTA和SNR。为评估CMM与整体或领域特异性认知障碍的关联，模型1校正LPTA、HPTA、SNR以及年龄、性别、教育等人口学因素，模型2中排除CMDs。
为评估CMDs累积数量与LPTA、HPTA或SNR对认知表现的独立和联合效应，使用加权逻辑回归。参与者根据LPTA、HPTA或SNR值分为三分位数，并按CMD计数（0-3）分组。使用R包“Mediation”进行中介分析，检验CMDs是否介导外周/中枢听觉功能障碍与认知结果之间的关系。所有统计程序在R软件（4.2版）中执行。所有模型中使用错误发现率法校正p值以解释多重比较。需强调，效应和中介指的是统计和探索性关联，而非因果关联。
敏感性分析
进行敏感性分析，使用LPTA截断值>40 dB HL重新运行主要分析。此排除可减少可听度对CAPD的影响，并评估LPTA、HPTA或CAPD增加与认知障碍关联的稳健性。该截断值或PTA截断值>35 dB HL已广泛用于评估CAPD对认知表现的影响。
结果
研究人群特征
按整体认知功能分为三组的研究人群临床和社会人口学特征如表1所示。与认知正常者相比，pre-MCI和MCI个体低教育水平比例、CMDs、整体和特定认知领域损伤、SNR值、NPI评分和严重衰弱比例显著更高。pre-MCI个体中男性比例显著较低；非皮肤恶性肿瘤比例较低；饮酒较少。MCI个体年龄显著更大，CMM数量更多；有抑郁和自述神经精神症状；并有其他功能失调，包括社会功能、GDS评分、LPTA和HPTA值。与pre-MCI相比，MCI个体整体认知损伤、低高频听力损失和CAPD更严重（表1）。但经Bonferroni法校正p值后，仅在pre-MCI与认知正常组间观察到心血管疾病、卒中、执行、记忆和语言损伤百分比及MMSE评分的显著差异（补充表1）。MCI与认知正常组间的显著差异包括心血管疾病比例、教育水平、执行、记忆和语言损伤百分比、MMSE评分以及LPTA、HPTA和SNR值。排除LPTA>40 dB HL个体后结果保持一致（补充表2-1, 2-2）。
CMM、LPTA、HPTA或SNR与整体及领域特异性认知表现的关联
模型1中，CMM、LPTA、HPTA、SNR与三组间整体认知表现的关联见补充表3。作为连续或分类变量，CMM与认知正常和pre-MCI组间及认知正常和MCI组间的整体认知表现显著相关，但pre-MCI与MCI组间不相关。LPTA、HPTA或SNR值与整体认知的显著关联在总样本和敏感性测试的认知正常组与MCI组间观察到。此外，总样本中LPTA值与pre-MCI和MCI组间的整体认知显著相关；敏感性测试中HPTA值与认知正常和pre-MCI组间的整体认知边缘相关。
模型2中，CMM与整体认知表现的显著关联仍在认知正常与pre-MCI组间（总样本校正p=0.0068，敏感性测试p=0.0506）及认知正常与MCI组间（总样本校正p=0.0068，敏感性测试p=0.012）检测到（表2）。SNR值与认知正常组和MCI组间的整体认知显著相关（总样本校正p=0.044，敏感性测试p=0.051），认知正常组与pre-MCI组间或认知正常组与MCI组间未检测到关联。三个比较组中未观察到LPTA或HPTA与整体认知的显著关联。
模型1中，CMM与注意/执行功能（通过TMT B）和语言（通过动物流畅性）在总样本和敏感性测试中独立相关（补充表4）。LPTA与延迟回忆在总样本和敏感性测试中独立相关。HPTA与总样本中的处理速度和延迟回忆、敏感性测试中的注意/执行功能独立相关。SNR与总样本和敏感性测试中的延迟回忆独立相关。
模型2中，CMM仍与敏感性测试中的注意/执行功能独立相关（β, 0.087; 95% CI, 0.028, 0.145; 校正p=0.035）（表3）。HPTA在敏感性测试中仍与注意/执行功能独立相关（β, 0.005; 95% CI, 0.001, 0.008; 校正p=0.0395）（表3）。p值校正后未检测到LPTA或SNR与领域特异性认知表现的显著关联。
CMM与LPTA、HPTA或SNR对整体及领域特异性认知表现的联合效应
模型1中，CMM与LPTA、HPTA或SNR值对整体认知的剂量反应关系在三组中观察到（补充表5）。在认知正常与pre-MCI组中，LPTA与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本中CMD≥2、三分位数1及总样本和敏感性测试中CMD≥2、三分位数2的个体中检测到。HPTA与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本和敏感性测试中CMD≥2、三分位数2的个体中检测到。SNR与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本中CMD≥2、三分位数1和CMD=1、三分位数3的个体中检测到。在认知正常与MCI组中，LPTA与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本和敏感性测试中CMD≥2、三分位数1；CMD=1或≥2、三分位数2；CMD=1或≥2、三分位数3的个体中检测到，以及总样本中CMD=0、三分位数3的个体中。HPTA与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本和敏感性测试中CMD=1或≥2、三分位数3的个体中，总样本中CMD=1、三分位数2的个体中，以及敏感性测试中CMD≥2、三分位数2的个体中检测到。SNR与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本和敏感性测试中CMD=1或≥2、三分位数3的个体中，总样本中CMD=1、三分位数1或2；CMD≥2、三分位数1或2的个体中检测到。在pre-MCI与MCI组中，LPTA与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本中CMD=1、三分位数3的个体中检测到。HPTA与CMM对整体认知的显著联合效应在总样本中CMD≥2、三分位数3的个体中检测到。未发现SNR与CMM对整体认知的显著联合效应。
模型2中p值校正后，在认知正常与pre-MCI组间仍可检测到LPTA、HPTA或SNR与CMM对整体认知的显著联合效应（图2, 3）。总样本中CMD≥2、三分位数2（校正p=0.0043）和CMD=1、三分位数3（校正p=9.975e-05），以及敏感性测试中CMD=1、三分位数3（校正p=0.008）和CMD≥2、三分位数3（p=0.067）的个体呈现LPTA与CMM对整体认知的显著/边缘联合效应。总样本中CMD=1、三分位数3（校正p=5.9
