《Annals of Hematology》：Neuro-related gene signatures predict prognosis in diffuse large B-Cell lymphoma and uncover TRPV2-mediated tumor microenvironment regulation
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本研究针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后异质性大、传统治疗方案R-CHOP对部分患者疗效不佳的临床难题，通过系统筛选神经相关（NR）基因特征，构建了21基因预后风险评分模型。研究首次发现TRPV2基因通过促进单核/巨噬细胞M1样极化和增强B细胞抗原呈递功能，改善肿瘤免疫微环境，为DLBCL的神经免疫调控机制提供了新靶点。该模型在多个独立队列中验证有效，为精准预后分层和个性化治疗策略开发奠定了理论基础。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为成人淋巴造血系统最常见的恶性肿瘤，尽管R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案显著改善了60%以上患者的预后，但仍有相当部分患者面临治疗耐药或复发后生存率极低的困境。这种临床异质性背后隐藏着复杂的分子机制，传统病理学分型已难以满足精准医疗需求。近年来，癌症神经科学的兴起揭示了神经系统在肿瘤进展中的核心作用，然而神经相关因子在DLBCL中的具体调控机制仍是一片未知的领域。
在这项发表于《Annals of Hematology》的研究中，郑州大学第一附属医院科研团队从基因本体（GO）数据库系统筛选了450个神经相关（NR）基因，发现DLBCL患者与正常样本在NR基因表达模式上存在显著差异。通过主成分分析（PCA）显示，基于NR基因表达谱可清晰区分DLBCL患者与健康对照，提示神经相关通路在DLBCL发病机制中可能发挥重要作用。
关键技术方法概述
研究整合了GEO数据库的5个DLBCL转录组数据集（GSE32018、GSE83632、GSE181063、GSE117556、GSE87371）和NCICCR数据集，其中GSE181063队列（828例R-CHOP治疗患者）作为训练集。采用LASSO回归和逐步Cox回归筛选出21个具有独立预后价值的NR基因构建风险评分模型。通过基因集变异分析（GSVA）、基因集富集分析（GSEA）评估肿瘤微环境特征，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析TRPV2的细胞特异性功能，并结合体细胞突变和拷贝数变异（CNA）数据探索基因组差异。
NR基因预后模型的构建与验证
研究人员通过机器学习流程最终确定了21个NR基因（包括NEFL、GABRG1、DNM3、CACNB4、PLXNB3、SYNE1、RTN4、SULF1、PAFAH1B1、KEL、EGR2、MCF2、ALK、PSCA、DTNBP1、SEMA4F、TRPV2、MYO9A、LYPD1、GATA3和OXTR），并建立了NR风险评分公式。该模型在训练队列中显示高风险组（HNR）总生存期（OS）显著缩短，1年、2年、3年时间依赖性ROC曲线下面积（AUC）分别达0.768、0.786和0.783。在多变量Cox分析中，NR评分在调整国际预后指数（IPI）、细胞起源（COO）亚型、双打击状态和TP53突变状态后仍保持独立预测价值（P=0.002）。在三个独立验证队列（NCICCR、GSE117556、GSE87371）中，NR评分同样有效区分了患者的生存风险，且对无进展生存期（PFS）也表现出预测能力。
临床与分子特征关联分析
HNR组显著富集于活化B细胞样（ABC）和分子高级别（MHG）亚型，而生发中心B细胞样（GCB）亚型多见于低风险组（LNR）。HNR患者往往具有更高IPI评分和年龄，且分子分型显示预后较差的MCD和N1亚型比例更高。治疗反应分析发现，HNR组疾病进展（PD）率更高，LNR组完全缓解（CR）率显著提升（P=0.04207）。亚组分析证实NR评分在不同分子亚型和治疗反应群体中均保持稳定的预后分层能力，即使在校正多种临床病理参数后，其预测性能仍优于单独使用IPI、ECOG评分或临床分期。
肿瘤微环境异质性表征
通过29个功能基因表达特征（Fges）分析，研究人员识别出四种肿瘤微环境（TME）亚型：免疫富集纤维化型（IE/F）、免疫富集非纤维化型（IE）、纤维化型（F）和免疫耗竭型（D）。其中D亚型在HNR组中显著富集，且HNR组整体免疫评分较低，中性粒细胞特征和肿瘤增殖率却显著升高。GSEA显示HNR组富集于E2F靶标、G2/M检查点、MYC靶标和mTORC1信号等增殖相关通路，而干扰素-α/γ反应和炎症反应等免疫激活通路则显著下调。
基因组差异揭示驱动机制
体细胞突变分析显示HNR组TP53、PIM1、MYD88、DTX1、CD79B、MYC、PRDM1和MTOR等癌基因突变频率显著增高。拷贝数变异（CNA）分析发现HNR组11p13区域（含CD44基因）扩增和6q21区域（含PRDM1、AIM1基因）缺失频率更高，提示这些基因组改变可能共同驱动了HNR组的恶性表型。
TRPV2的核心保护作用机制
在21个NR基因中，TRPV2（瞬时受体电位香草素2）在HNR组中显著下调，其高表达与多种免疫细胞浸润水平正相关，且TRPV2高表达组患者OS显著延长。单细胞转录组分析进一步揭示TRPV2在单核/巨噬细胞中表达最高，其高表达亚群（G1）呈现M1样促炎表型，糖酵解和氧化磷酸化代谢活性增强，且NFKB1/2、FOS/FOSB等转录因子活性升高。在B细胞中，TRPV2高表达群体富集于抗原加工呈递通路，而低表达群体则显示核糖体生物合成和细胞周期相关通路激活。T细胞中TRPV2低表达与E2F靶标、G2/M检查点等增殖通路富集相关，提示其可能影响T细胞功能状态。
研究结论与展望
该研究首次建立了DLBCL的神经相关基因预后模型，在多个独立队列中验证了其稳健的预测性能。发现TRPV2作为关键保护因子，通过调控免疫细胞功能状态影响肿瘤微环境，为理解DLBCL的神经免疫交叉对话提供了新视角。这些发现不仅为DLBCL的分子分型提供了新工具，也为开发针对神经免疫轴的新型治疗策略奠定了理论基础。未来需要在前瞻性临床试验中验证该模型的临床适用性，并深入探索TRPV2等关键分子的具体作用机制。
