通过跨组织转录组关联研究揭示肾结石疾病的新易感基因

《World Journal of Urology》：Unveiling novel susceptibility genes for kidney stone disease by a cross-tissue transcriptome-wide association study

基于转录组关联研究整合多方法分析，确定了肾脏结石的四个新易感基因（USP40、NLRC4、GCAT、UGT8），证实USP40、GCAT和UGT8增加患病风险，NLRC4具有保护作用，相关基因涉及免疫调控、氨基酸代谢和葡萄糖醛酸化通路，并提示代谢、泌尿及神经系统的多效性关联。

摘要

目的

肾结石疾病具有很强的遗传因素，但其遗传机制尚未完全明了。传统的全基因组关联研究（GWAS）主要发现非编码变异，这些变异的目标基因仍不明确。将转录组关联研究（TWAS）与GWAS后的分析相结合，可以确定这些变异作用的基因。

方法

利用来自12,999例病例和486,185例对照组（FinnGen R12）的GWAS汇总统计数据，我们使用UTMOST进行了跨组织TWAS分析，并使用FUSION进行了49种GTEx v8组织的单组织TWAS分析。重要发现通过外部GWAS数据集得到了独立验证。在两种分析中均显著的基因通过MAGMA基因水平测试、孟德尔随机化（MR）、贝叶斯共定位（COLOC）、GeneMANIA网络分析以及484,111名英国生物银行参与者的综合PheWAS进行了进一步筛选。

结果

TWAS发现了32个跨组织显著基因和354个单组织显著基因；重复分析分别确认了11个和147个重叠基因。五种方法的交集结果显示USP40、NLRC4、GCAT和UGT8是关键基因。MR和COLOC分析表明USP40、GCAT和UGT8会增加患病风险，而NLRC4则具有保护作用。网络分析将这些基因归类到免疫调节、氨基酸代谢和葡萄糖醛酸化通路中。PheWAS分析显示这些基因与代谢、泌尿系统和神经系统特征存在多效性关联。

结论

综合性的跨组织TWAS发现了4个新的、生物学上合理的肾结石易感基因。这些发现丰富了肾结石疾病的遗传学特征，并为精准预防提供了可行的生物标志物和治疗靶点。