《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》：Review Article: Classic Bismuth Quadruple Therapy for Helicobacter pylori Infection—Questions Focused on Clinical Practice
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本综述系统解答了经典铋剂四联疗法（Bismuth Quadruple Therapy, BQT）在根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）临床实践中的关键问题。文章指出，在克拉霉素耐药性日益严峻的背景下，BQT（质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor, PPI + 铋剂 + 四环素 + 甲硝唑）凭借其互补的作用机制、对耐药菌株的高效性（根除率>90%）以及良好的安全性，已成为国际指南推荐的一线及救援治疗方案。综述还探讨了优化策略，如10天疗程、三合一单胶囊制剂（Pylera?）简化给药方案，并比较了BQT与其他疗法（如非铋剂四联疗法NBQCT、大剂量二联疗法HDDT）的优劣。
幽门螺杆菌感染的治疗挑战与BQT的复兴
幽门螺杆菌（H. pylori）感染是全球最普遍的感染之一，是慢性胃炎、消化性溃疡病和胃癌等重要疾病的主要病因。尽管已有超过30年的治疗经验，其最佳治疗方案仍未完全确定。当前指南强调，一个治疗方案必须持续达到90%以上的根除率才可被接受。随着克拉霉素等抗生素耐药性的显著增加，经典铋剂四联疗法（Bismuth Quadruple Therapy, BQT）——即联合使用质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor, PPI）、铋剂、四环素和甲硝唑的方案——近年来重新受到重视，成为应对耐药挑战的基石。
BQT的组成与剂量优化
BQT的成功依赖于各组分的正确使用。PPI的剂量建议为奥美拉唑40 mg（或等效剂量）每日两次，标准剂量即可满足10天BQT疗程的需求，更高剂量并未显示出额外益处。铋剂（如枸橼酸铋钾或水杨酸铋）发挥局部抗菌作用，尚无耐药报道，常用剂量为120-240 mg/次，每日两次或四次。四环素的标准剂量为500 mg每日四次（总剂量1500 mg/天），而甲硝唑通常采用400-500 mg每日三次的高剂量方案，以克服其常见的体外耐药性。
给药方案的简化探索
传统BQT每日服药次数多，影响依从性。研究表明，将全部组分改为每日两次给药的简化方案，在部分地区能达到与常规方案相似的根除率，且胃肠道不良事件（Adverse Events, AEs）发生率更低。然而，在甲硝唑高耐药区，每日两次方案的疗效可能受限。三合一单胶囊制剂（Pylera?，含铋剂、四环素、甲硝唑）极大地简化了给药，需配合PPI使用。真实世界数据显示，将其给药方案从每日四次调整为每日三次（每次四粒胶囊），不仅能维持高根除率（约94%），甚至可能略有提升，且安全性相似。
疗程时长：10天还是14天？
早期指南多推荐14天疗程。但近年大量证据表明，10天疗程，尤其是采用单胶囊制剂时，其根除率与14天疗程相当（均可达90%以上），且不良事件发生率相似或更低。因此，10天方案在多数情况下已足够，仅在甲硝唑耐药率极高的地区可考虑延长至14天。
组分替代：多西环素与米诺环素
当四环素不可用时，多西环素因其疗效较差（根除率约65-76%），不推荐作为替代品。相反，米诺环素作为一种半合成四环素衍生物，具有更好的药理学特性，研究表明其基于BQT的根除率与四环素相当（约85%），且可能减少剂量至100 mg/天，是一个有前景的替代选项。
抑酸剂的选择：PPI vs. 沃诺拉赞
沃诺拉赞（Vonoprazan）是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB）。部分随机对照试验（Randomised Controlled Trial, RCT）和荟萃分析显示，沃诺拉赞基于BQT的根除率可能略高于PPI基于BQT（约89% vs. 84%），但现有证据主要来自东亚人群，其在不同地理区域的优势尚需进一步验证。
BQT在全球指南中的地位与临床应用
鉴于克拉霉素耐药率不断攀升（许多地区已超过15%这一阈值），BQT被多数国际指南（如Maastricht VI共识）推荐为一线经验性治疗的首选方案，特别是在高耐药或耐药情况不明的地区。表格1详细列举了全球多个国家和地区指南对BQT的定位。在临床应用中，BQT展现出卓越的救援治疗能力。作为二线治疗，在克拉霉素为基础方案失败后，BQT仍能实现约89%的根除率。作为三线及以上治疗，即便在克拉霉素和氟喹诺酮类药物相继失败后，BQT依然是最可靠的救援选项，有效率达82%-92%。
BQT与其他疗法的比较
与克拉霉素三联疗法（Clarithromycin Triple Therapy, CTT）相比，BQT不受克拉霉素耐药影响，在耐药背景下优势明显。与非铋剂四联伴随疗法（Non-Bismuth Quadruple Concomitant Therapy, NBQCT）相比，两者疗效相当（根除率均约85-90%），但BQT不受双重（克拉霉素+甲硝唑）耐药影响，且抗生素管理角度更优（四环素临床应用较少）。与大剂量二联疗法（High-Dose Dual Therapy, HDDT，即大剂量PPI/P-CAB+阿莫西林）相比，HDDT在亚洲研究中显示出与BQT相似的功效和更佳的安全性，但在西方人群中的效果不尽人意，其普适性有待证实。
安全性、微生态影响与辅助策略
BQT总体安全且耐受性良好。不良事件发生率相对较高（约30-40%），但多为轻微、短暂的胃肠道反应（如金属味、腹泻、恶心），严重事件罕见，导致治疗中断的比例很低（约1.7%）。益生菌作为辅助治疗，可能有助于减轻BQT相关的胃肠道不良事件，并对根除率有轻微提升作用。关于肠道微生态，BQT会引起菌群短暂失衡，但这种扰动通常在治疗后2个月至1年内可逆恢复，其影响与其他含抗生素方案相似。
个体化治疗与BQT的局限性
虽然基于药敏的个体化治疗是理想目标，但BQT作为经验性治疗方案，其高效性和对耐药的稳定性，使得在BQT可及且有效的地区，常规药敏测试的必要性降低。成本效益分析也支持经验性使用BQT。BQT的主要局限在于给药复杂性以及铋剂、四环素在某些地区的可及性问题。三合一胶囊制剂虽能改善依从性，但其在全球范围内的可获得性和成本仍是挑战。
结论
经典铋剂四联疗法（BQT）是当前幽门螺杆菌根除治疗的支柱方案。它通过多靶点协同作用，有效克服抗生素耐药，在不同临床场景和耐药模式下均能保持高根除率、良好安全性和实用性。简化给药方案和单胶囊制剂进一步提升了其便利性。尽管存在一些局限性，BQT无疑仍是确保高治愈率、适用于全球范围的最有效和最可靠的疗法之一。
