《Alzheimers & Dementia》：Effect of tau burden and Lewy pathology on neuropsychiatric symptoms in Aβ-positive individuals
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本文深入探讨了在阿尔茨海默病（AD）谱系内，β-淀粉样蛋白（Aβ）阳性个体中，Tau蛋白病理负荷和共病路易体（LB）病理对多种神经精神症状（NPS）的独立及联合影响。研究利用正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）α-突触核蛋白种子扩增实验（SAA）等先进生物标志物技术，揭示了Tau与LB病理分别关联不同的NPS特征谱，强调了在AD临床管理中综合考虑多种病理改变的重要性，为基于生物标志物的NPS机制理解和精准干预提供了新视角。
背景
神经精神症状（NPS）在阿尔茨海默病（AD）患者中极为普遍，是照料者负担的主要贡献者。这些症状在疾病过程中出现，并随病程进展而愈发常见，甚至可能在明显认知症状出现之前就已显现，即轻度行为损害（MBI）阶段。NPS具有异质性，通常分为精神病性、情感性和行为性领域，并通过神经精神量表（NPI）评估12个具体症状。NPS的病因是多因素的，包括社会、文化、心理影响以及潜在的神经生物学机制。其中，AD相关的神经病理改变与NPS的患病率和严重程度相关。然而，先前的研究多集中于有限的NPS亚集或包含了AD和非AD的异质性队列，因此在生物标志物确认的AD人群中，NPS的精确神经病理学关联仍不清楚。混合病理在神经退行性认知障碍中很常见。在AD中，共存的路易体（LB）病理（路易体痴呆（LBD）的病理标志）与更严重的认知衰退和特征性DLB症状相关。近年来，脑脊液（CSF）α-突触核蛋白种子扩增实验（SAA）的发展为在体研究LB病理对AD神经精神表现的作用提供了新机会。
方法
本研究数据来自阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）数据库。研究最初确定了936名在3个月内同时接受了Aβ正电子发射断层扫描（PET）和Tau PET成像的参与者。经过筛选（排除Aβ阴性、NPI评估与PET扫描间隔超过3个月或数据缺失者），最终纳入336名Aβ阳性个体，其认知状态涵盖认知未受损（CU）、轻度认知障碍（MCI）和早期痴呆。Aβ阳性根据Centiloid（CL）阈值定义。临床评估包括神经心理学测试和NPI。采用多变量逻辑回归分析评估Aβ CL、meta-temporal Tau SUVR以及CSF α-突触核蛋白SAA阳性对各个NPI领域患病率的影响，并调整了年龄、性别和受教育年限等协变量。还进行了区域Tau关联分析和敏感性分析以确保结果的稳健性。
结果
人口统计学和临床特征
参与者的平均年龄为75.3±7.7岁，女性占54.2%。平均受教育年限为16.2±2.4年。39.3%为CU，其余为认知受损者。最常见的NPS是情感低落（24.1%），其次是睡眠障碍（17.6%）、焦虑（17.0%）、淡漠（16.4%）、激越/攻击（15.2%）和食欲/进食障碍（11.0%）。其他症状患病率均低于10%。在进行了CSF α-突触核蛋白SAA的亚组（n=238）中，α-突触核蛋白阳性与更高的meta-temporal Tau SUVR相关。
Aβ和Tau对NPS患病率的独立影响
多变量逻辑回归分析显示，较高的Aβ CL与淡漠和食欲/进食障碍的风险增加相关。而较高的meta-temporal Tau SUVR与妄想、激越/攻击、异常运动行为和食欲/进食障碍的风险增加显著相关。
区域Tau对NPS患病率的影响
逻辑回归分析表明，颞叶、岛叶、前扣带皮层和内侧额叶的区域Tau SUVR与妄想显著相关，其中边缘叶区域关联最强。
Aβ、Tau和α-突触核蛋白对NPS患病率的独立影响
在拥有CSF α-突触核蛋白SAA结果的亚组分析中，Aβ CL对淡漠的影响变得边缘显著。meta-temporal Tau SUVR与妄想、激越/攻击、易激惹/情绪不稳、异常运动行为和食欲/进食障碍的关联在考虑了CSF α-突触核蛋白SAA阳性后仍然显著。此外，CSF α-突触核蛋白SAA阳性与妄想、焦虑、淡漠和睡眠障碍独立相关。
敏感性分析
敏感性分析（调整CSF采样与NPI评估的时间间隔，或仅限于SAA结果稳定的参与者）结果与主要发现基本一致，进一步支持了LB病理对焦虑和淡漠的显著影响，尽管对其他某些症状的关联强度有所变化。
讨论
本研究主要发现包括：首先，较高的Tau负荷与妄想、激越/攻击、易激惹/情绪不稳、异常运动行为和食欲/进食障碍的风险增加相关。这表明在AD生物学进展中，特定NPS特征谱与Tau积累密切相关。其次，额叶、颞叶和边缘皮层的区域Tau积累与妄想相关，这与先前影像学和尸检研究结果一致，提示这些脑区功能网络紊乱可能是妄想的基础。第三，共存的LB病理与妄想、焦虑、淡漠和睡眠障碍独立相关，这些症状是DLB的支持性临床特征。值得注意的是，淡漠在AD中可能更多受共存LB病理而非AD病理本身的影响。而典型DLB核心特征视觉幻觉在本研究的AD伴LB病理个体中未显示显著关联，这可能反映了AD与LB混合病理背景下临床表现的差异，或与研究队列可能包含更多过渡型DLB病例有关。本研究结果强调了Tau和LB病理各自独立地贡献于AD的特定NPS特征谱。
局限性与展望
本研究的局限性包括其横断面设计无法确定因果关系；未能评估皮层下Tau的影响；CSF α-突触核蛋白SAA为定性而非定量测量；以及参与者主要为疾病早期阶段。未来的纵向研究将有助于阐明这些病理与NPS出现的时序动态关系。
总结
总之，Tau和α-突触核蛋白共病理独立地影响Aβ阳性个体的NPS，并各自贡献独特的症状特征谱。这些发现强调了需要采用多维度的、生物标志物信息化的模型来预测和管理AD的神经精神症状。
