《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Short-term exposure to a high-fat diet leads to neuroinflammation and impairs memory and cholinergic signaling in the hippocampal CA3 region of male mice
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本研究针对短期高脂饮食（HFD）如何影响认知功能展开探索。研究人员通过3天HFD喂养雄性小鼠模型，结合行为学测试、分子生物学技术和基因敲除模型，发现HFD可特异性损害海马CA3区α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）表达，引发神经炎症并导致记忆识别障碍。关键创新在于证实α7nAChR激动剂PNU-282987可逆转上述损伤，揭示了胆碱能系统在代谢相关认知障碍中的核心作用，为早期干预提供了新靶点。
随着现代饮食结构中高脂肪成分比重的不断增加，代谢健康与神经系统功能的关联日益受到关注。大量研究表明，长期高脂饮食（HFD）会诱发全身性低度炎症和神经炎症，进而损害学习记忆等高级认知功能。海马体作为大脑中负责记忆形成和空间导航的关键区域，尤其容易受到代谢紊乱的负面影响。其中，海马CA3区在关联记忆和单次 trial 记忆回忆中扮演着核心角色。然而，在肥胖或代谢综合征发展早期，即短期高脂饮食暴露后，海马体功能是否已发生可检测的改变？其背后的分子机制是什么？这些问题对于理解饮食诱导认知障碍的初始事件至关重要，也是早期干预的关键。
胆碱能神经系统，特别是源自基底前脑投射至海马的乙酰胆碱（ACh）信号，是调节神经元兴奋性、突触可塑性和认知功能的核心。α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）作为一种配体门控离子通道，不仅参与认知调节，还构成了重要的胆碱能抗炎通路的核心。在神经炎症状态下，α7nAChR的表达和功能可能受到破坏，从而形成炎症与认知功能下降的恶性循环。因此，探究短期HFD是否以及如何影响海马，特别是CA3区的胆碱能信号和炎症状态，对于揭示饮食相关认知障碍的早期机制具有重要科学意义。
为了回答这些问题，由S.O. Costa、I.M. Silva等人组成的研究团队在《The Journal of Nutritional Biochemistry》上发表了一项研究。他们假设，即使短期（3天）的HFD暴露也足以引发海马CA3区的神经炎症和胆碱能信号功能障碍，从而导致记忆损伤，而α7nAChR在这一过程中起着关键作用。
研究人员主要运用了动物行为学分析（旷场实验和新物体识别测试）、分子生物学技术（Western Blotting、RT-PCR）、免疫荧光染色、以及药理学（侧脑室注射α7nAChR选择性激动剂PNU-282987）和遗传学（利用Chrna7-/-基因敲除小鼠）干预相结合的策略。实验对象主要为成年瑞士雄鼠和C57BL/6J背景的野生型及Chrna7基因敲除雄鼠。
3.1. Consumption of a high-fat diet for three days induces behavioral changes in mice, affecting both anxiety-related behaviors and memory and learning performance
（短期高脂饮食摄入引起小鼠行为改变，影响焦虑相关行为和记忆学习表现）
行为学测试结果显示，虽然3天HFD喂养并未显著改变小鼠的体重增长，但增加了热量摄入。在新物体识别（NOR）测试中，HFD喂养的小鼠需要更长的时间来完成探索任务，并且对新物体的辨别指数显著降低，表明其识别记忆受损。在旷场实验中，HFD组小鼠的直立次数（ rearing frequency）减少，这与空间认知地图的形成受损有关，但并未表现出明显的焦虑样行为改变。这些结果说明，短期HFD暴露足以特异性损害记忆功能，而不一定伴随焦虑情绪的变化。
3.2. Short-term consumption of a high-fat diet induces alterations in inflammatory markers and changes in the expression of cholinergic receptors in the CA3 area of hippocampus in mice
（短期高脂饮食摄入诱导小鼠海马CA3区炎症标志物改变和胆碱能受体表达变化）
分子水平分析揭示了HFD影响的脑区特异性。在整个海马或海马背侧（CA1/CA2区），α7nAChR的蛋白表达未见显著变化，但CA3区却表现出明显的Chrna7mRNA和α7nAChR蛋白水平下降。同时，CA3区乙酰胆碱酯酶（AChE）的mRNA表达有升高趋势，意味着乙酰胆碱的降解可能加速。在炎症方面，CA3区促炎细胞因子白介素-1β（IL-1β）的mRNA水平显著升高，磷酸化JNK（p-JNK）和磷酸化STAT3（p-STAT3）等促炎信号蛋白的表达也增加。免疫荧光染色进一步显示，α7nAChR（通过α-银环蛇毒素标记）与微胶质细胞标志物F4/80存在共定位，且HFD组CA3区F4/80阳性细胞数量有增多趋势。这些发现表明，短期HFD选择性地损害了海马CA3区的胆碱能信号（α7nAChR下调，AChE可能上调）并引发了局部神经炎症。
3.3. Stimulation with selective α7nAChR agonist improves behavioral parameters in the experimental model of memory and learning and enhances cholinergic signaling in HFD- fed mice
（选择性α7nAChR激动剂刺激改善HFD喂养小鼠记忆学习实验模型的行为参数并增强胆碱能信号）
为了验证α7nAChR功能下降是记忆损伤的原因，研究者在HFD喂养期间通过侧脑室注射给予α7nAChR选择性激动剂PNU-282987。结果显示，药物治疗部分逆转了HFD引起的新物体识别记忆障碍，提高了小鼠的辨别指数。然而，激动剂处理并未能显著改变CA3区α7nAChR、AChE、M1 mAChR或p-JNK的蛋白水平。这表明PNU-282987可能是通过激活残存的α7nAChR功能，而非上调其表达，来发挥保护作用的。
3.4. Short-term consumption of HFD for 3 days induces behavioral changes in α7nAChR knockout mice (Chrna7-/-) in an experimental model of memory and learning
（短期HFD摄入在α7nAChR基因敲除小鼠记忆学习实验模型中诱导行为改变）
最后，研究者利用Chrna7-/-基因敲除小鼠进一步确认α7nAChR的关键作用。在HFD喂养后，Chrna7-/-小鼠相比野生型HFD小鼠表现出更严重的新物体识别记忆缺陷，其辨别指数进一步降低。同时，Chrna7-/-小鼠在HFD喂养下热量摄入更高。这一遗传学证据强有力地说明，α7nAChR的缺失加剧了HFD对记忆功能的损害，也提示该受体在调控摄食行为中可能有一定作用。
综上所述，这项研究得出明确结论：短期（3天）高脂饮食摄入足以导致成年雄性小鼠海马CA3区出现显著的胆碱能信号功能障碍和神经炎症，进而损害识别记忆。其核心机制涉及CA3区α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）表达下调和相关促炎信号激活。研究通过药理学激动剂PNU-282987干预证实，激活α7nAChR可以缓解HFD诱导的记忆损伤；而利用Chrna7基因敲除小鼠模型则发现，缺乏α7nAChR会使小鼠对HFD的负面认知效应更加敏感。
这项研究的重要意义在于：首先，它揭示了饮食代谢因素影响大脑认知功能的惊人速度，短期不良饮食暴露即可产生显著影响，强调了早期干预的重要性。其次，研究精准地将病变定位在海马CA3区，并明确了α7nAChR在这一早期事件中的核心地位，为理解饮食诱导认知障碍的机制提供了新的空间和分子靶点。最后，研究结果表明，针对α7nAChR的靶向药物治疗（如使用受体激动剂）可能是对抗HFD相关神经炎症和记忆损伤的有效策略，为开发预防或治疗代谢相关认知衰退的新方法提供了重要的临床前证据。这项工作深化了我们对“肠-脑轴”在认知健康中作用的理解，特别突出了生命早期饮食选择对大脑功能的潜在长期影响。
