《HUMAN MUTATION》：Systematic Pathway Screening via Integrated Machine Learning Identifies FOXO-Mediated Transcription Signature for Robust Immunotherapy Response Prediction in Non–Small Cell Lung Cancer
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本研究通过整合584例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的转录组数据，系统筛选了12,025条通路并应用101种机器学习算法组合，最终确定FOXO介导的转录通路结合Lasso-RSF算法构建的FOXO相关特征（FRS）模型，可稳健预测免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的预后。该特征在多个独立队列中验证了其对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显著分层能力（p< 0.05），且优于43个已发表模型。低FRS患者表现出更强的免疫激活状态和更高的客观缓解率，提示FRS可作为NSCLC精准免疫治疗的潜在生物标志物。
背景
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的80%，是全球癌症相关死亡的主要原因。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽改善了患者结局，但其疗效仅局限于部分患者，因此需要可靠的生物标志物实现个性化免疫治疗反应预测。
方法
研究整合了四个队列中584例接受ICI治疗的NSCLC患者的转录组数据，从MSigDB数据库获取12,025条通路，并采用101种机器学习算法组合（如随机生存森林RSF、Lasso、CoxBoost等）筛选预后特征。以OAK队列为训练集，Ravi、Jung和Poplar队列为验证集，根据验证集平均一致性指数（C-index）排名确定最优通路-算法组合，并建立预测模型。通过C-index、受试者工作特征曲线（ROC）和生存分析评估模型性能，利用基因集富集分析（GSEA）、免疫浸润分析和免疫组化（IHC）验证生物学相关性。
结果
FOXO介导的转录通路结合Lasso-RSF算法被确定为最佳预测因子。由此衍生的FRS特征将患者分为高风险和低风险组，高风险组在所有队列中无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著较差（p< 0.05）。FRS在预测准确性上优于临床变量和43个已发表模型。IHC证实无应答者中FRS相关基因（PCK1、IGFBP1）表达升高。免疫浸润分析显示低FRS患者抗肿瘤免疫力增强。
讨论
FRS作为一种基于机器学习的通路特征，能够稳健预测NSCLC患者的免疫治疗反应和生存结局。其整合FOXO介导的免疫调节机制，为精准肿瘤学提供了临床可转化的工具。研究还发现，FRS与免疫细胞浸润水平呈负相关，低风险组富集了T细胞受体信号、抗原提呈、干扰素-γ反应等免疫激活通路。此外，FRS在跨人群队列中表现出稳定的预测性能，但其在非欧美人群中的适用性仍需进一步验证。
结论
FRS模型通过多队列机器学习筛选构建，能有效区分NSCLC患者免疫治疗获益人群，且与肿瘤免疫微环境特征密切相关，有望成为指导免疫治疗决策的新型生物标志物。
