《Immunological Reviews》：Artery Tertiary Lymphoid Organs Form Neuroimmune Cardiovascular Interfaces in Atherosclerosis
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这篇综述系统阐述了动脉粥样硬化中动脉三级淋巴器官（ATLOs）作为神经免疫心血管界面（NICIs）的核心作用。文章深入探讨了ATLOs在动脉外膜的形成、发展阶段及其独特的细胞组成（包括T细胞、B细胞、滤泡树突状细胞等），揭示了其通过神经免疫交互（涉及交感神经、感觉神经及多种神经递质）与大脑形成“动脉-脑回路”的新机制。作者特别强调了ATLOs在局部免疫应答、自身反应性淋巴细胞活化及动脉粥样硬化进展中的双重角色，并展望了靶向NICIs（如神经调控）作为潜在治疗策略的前景。
引言
动脉三级淋巴器官（ATLOs）是一类在慢性炎症性疾病（如动脉粥样硬化）中于动脉外膜特异性形成的三级淋巴结构（TLSs）。与次级淋巴器官（如淋巴结）不同，ATLOs在出生后响应于局部慢性炎症而形成，尤其在衰老的高脂血症小鼠和人类的动脉粥样硬化斑块邻近区域被观察到。ATLOs作为神经免疫心血管界面（NICIs），成为神经系统、免疫系统和心血管系统相互作用的关键枢纽，在动脉粥样硬化进展中扮演复杂而重要的角色。
神经免疫心血管界面（NICIs）
随着动脉粥样硬化的发展，动脉外膜不仅聚集了巨噬细胞、T细胞等免疫细胞，还出现了B细胞的浸润，形成早期ATLOs。进而，ATLOs逐步发育为具有分区结构的成熟淋巴样组织，包括活化的B细胞滤泡（含生发中心）、滤泡树突状细胞（FDCs）、T细胞区以及浆细胞巢。更为重要的是，ATLOs内伴随着显著的新血管生成、淋巴管形成以及密集的外周神经轴突网络重构。感觉神经和交感神经的轴突末梢与免疫细胞、血管平滑肌细胞直接接触，形成神经免疫和神经血管连接，从而构成了NICIs。这些界面使得动脉壁的局部信号能够通过感觉传入神经传递至大脑，而大脑则通过交感传出神经对动脉壁的免疫和血管反应进行调控，形成完整的“动脉-脑回路”。
ATLOs在人类动脉粥样硬化中的表现
在人类动脉粥样硬化中，ATLOs被发现存在于冠状动脉、颈动脉等部位的斑块邻近外膜，并与斑块的不稳定性、破裂及临床事件（如心肌梗死）相关。ATLOs的不同发育阶段（Stage-I至Stage-III）与病变严重程度密切相关。单细胞测序等新技术揭示了ATLOs内免疫细胞的异质性及其在局部免疫应答中的重要作用，但其在人类疾病中的具体功能及作为治疗靶点的潜力仍需进一步研究。
ATLOs的关键功能与悬而未决的问题
正常T细胞活化与自身反应性T细胞：在ATLOs中，树突状细胞（DCs）等抗原呈递细胞可能提呈动脉粥样硬化相关的自身抗原，导致局部T细胞（包括CD4+、CD8+T细胞及T调节细胞）的活化、克隆性扩增和功能改变。这种免疫耐受的破坏可能导致自身反应性T细胞的持续存在，加剧血管炎症。
B细胞活化与生发中心反应：ATLOs中的B细胞滤泡可发生生发中心反应，支持B细胞的体细胞高频突变、亲和力成熟及抗体类别转换。然而，与正常次级淋巴器官不同，ATLOs中的生发中心反应可能缺乏严格的调控，导致产生自身反应性B细胞和浆细胞，局部产生自身抗体。
扩增的浆细胞巢：ATLOs内存在短寿和长寿浆细胞巢，这些细胞可能局部产生或在别处生成后募集至此。它们分泌的抗体如何影响斑块进展（促进或抑制）是目前研究的热点。
异常的血管和淋巴管：ATLOs内的血管（如MECA-32+的高内皮微静脉）和淋巴管形态和功能异常，管腔扩张，成为免疫细胞迁移和抗原运输的特殊通道，但也可能反映了局部免疫细胞运输的紊乱。
ATLOs促进自身反应性T细胞的产生：研究表明，ATLOs可能是局部打破免疫耐受、产生和维持自身反应性T细胞的重要场所，这些细胞直接参与动脉粥样硬化的病理过程。
动脉与大脑的连接：动脉-脑回路
NICIs是动脉-脑回路的结构基础。该回路的传入臂由感觉神经（胞体位于背根神经节DRG）组成，它们感知ATLOs内的炎症信号（如细胞因子IL-1、IL-6、TNF，以及通过TRPV1、Piezo1/2等通道感知的机械/化学刺激），并将信号经脊髓传至高级脑区。脑区（如下丘脑、脑干等）整合信号后，通过传出臂（主要是交感神经系统）发出指令，释放去甲肾上腺素（NE）等神经递质，调控ATLOs内的免疫细胞功能和血管反应。破坏此回路（如交感神经去除术）可影响斑块大小和稳定性，证明了其功能性重要性。
心脏-脑回路及与动脉-脑回路的潜在相互作用
心脏同样受复杂的神经支配，形成“心脏-脑回路”。动脉粥样硬化常累及冠状动脉，因此ATLOs相关的动脉-脑回路可能与心脏的神经调控回路存在交互。这种心血管脑回路的交叉对话可能通过共享的中枢核团（如孤束核、下丘脑）实现，共同影响疾病进程，例如心律失常和斑块稳定性。
TLOs在癌症中可能形成“神经免疫癌症界面”
类似ATLOs的TLSs也存在于多种肿瘤微环境中，构成“神经免疫癌症界面”。肿瘤内的神经纤维与免疫细胞、癌细胞相互作用，神经信号可影响肿瘤生长和抗肿瘤免疫。这提示神经免疫相互作用是多种慢性疾病的共同特征。
靶向ATLOs的治疗展望
未来研究需着重于：鉴定ATLOs中T/B细胞识别的特异性自身抗原；阐明ATLOs影响斑块稳定性的精确机制；开展大规模临床研究验证ATLOs的预后价值；利用单细胞多组学、空间转录组学等先进技术解析ATLOs的细胞和分子网络。靶向NICIs的神经调控策略（如迷走神经刺激调控胆碱能抗炎通路）、干预特定神经肽或肾上腺素能受体信号、以及靶向神经导向分子（如信号素）等，为治疗动脉粥样硬化提供了新的思路。
