综述：延长基于纳米技术的递送系统血液循环时间的先进策略

《Nano Today》：Advanced strategies for extending the blood circulation time of nano-based delivery systems

纳米递送系统延长血循环策略研究，探讨物理化学优化与生物调节协同作用，分析蛋白冠工程、补体系统调控及巨噬细胞抑制的机制与挑战，提出仿生载体与动态平台设计新方向。

Mohammad Reza Kandi|Amir Zarebkohan|Donya Shaterabadi|Roya Salehi|Babak Negahdari|Michael R. Hamblin

伊朗塔布里兹医科大学高级医学科学学院医学纳米技术系

摘要

基于纳米技术的递送系统在血液中的快速清除促使人们寻找延长其循环时间的策略。本文不仅探讨了传统用于设计延长血液循环时间的纳米材料的方法，还研究了两个互补领域的最新进展：物理化学优化和生物调控。文章重点介绍了PEG化在化学和拓扑结构修饰方面的趋势，并指出向替代聚合物的转变伴随着一系列挑战和优势。同时，文章还讨论了各种类型的可变形纳米粒子，并指出了刺激异质性和制造过程复杂性所带来的风险。此外，还评估了蛋白质冠层工程的创新与挑战。文章还讨论了通过调节补体和巨噬细胞通路这一主要免疫屏障来延长纳米粒子清除时间的策略，并探索了新的方法，如使用补体抑制剂和单核吞噬细胞系统阻断剂。最后，文章讨论了从静态系统向动态、生物相互作用、靶向和可控平台的转变，以实现更长时间的血液循环。

引言

基于纳米技术的递送系统是为治疗和诊断应用设计的平台，尤其是在癌症纳米医学领域[1]。有效的癌症纳米医学需要满足“CAPIR”四个条件：血液循环、在靶点部位的积累、细胞内化以及药物释放[2]。尽管经过数十年的研究，一项全面的荟萃分析显示，只有7%的纳米粒子能够到达目标肿瘤[3],[4]。这种低效率主要是由于单核吞噬细胞系统（MPS）的快速清除作用，这表明我们在实现有效治疗的关键前提——足够长的血液循环时间方面仍面临困难。

纳米医学的最初理论基础旨在延长纳米粒子的血液循环时间[5],[6]。将纳米粒子在血液中的循环时间从几分钟延长到几小时（3–10小时）被认为是“长期”循环[6]。几十年来，克服这一挑战的主要方法是使用表面隐蔽策略，尤其是PEG化。这一开创性方法在Doxil?的开发中得到了显著体现，Doxil?是首个获得FDA批准的纳米药物递送系统[9]。基本假设是通过创建空间障碍并减少表面蛋白质吸附来使纳米粒子逃避免疫系统的识别。然而，最近的研究揭示了这些方法的局限性，例如引发不必要的免疫反应，以及所谓的“隐蔽-摄取”困境[7]。

此外，基于纳米技术的传统优化方法（即尺寸、电荷和形状）现在也面临一些限制。最佳物理性质会随着递送途径的不同而变化。例如，在血液循环过程中，球形结构有助于减少巨噬细胞的摄取，但进入肿瘤后，管状结构则能增强肿瘤内的渗透能力[8]。这一发现表明，实际的治疗效果取决于纳米粒子在整个循环、积累和渗透病变组织过程中的逐步相互作用，而大多数延长循环时间的设计仅关注药物递送。

然而，正如Stater所指出的，将纳米粒子仅仅视为被动载体是一种“狭隘的视角”，这种观点只关注功能性成分（如药物）的作用，而忽略了纳米粒子本身的独立作用。即使没有负载药物，纳米粒子也可能产生多种生物学效应，其中一些可能具有治疗意义，而另一些则可能有害甚至危险[9]。当纳米粒子被注入血液后，会立即形成蛋白质冠层，这一点尤为重要。多年来，人们一直认为蛋白质冠层的形成是有害的，但最近的研究表明，了解其形成和行为不仅可以提高纳米医学的效果，还有助于疾病诊断[10]。例如，尽管调理素通常被认为不利于长期循环，但Ren等人发现，特定的生物标志物C1q成分会大量结合到Gd@C82(OH)22纳米粒子上，形成肺癌患者的个性化蛋白质冠层。这种结合改变了C1q蛋白的二级结构并激活了先天免疫反应，这一过程有可能用于癌症免疫治疗[11]。

为了克服这些限制，人们提出了多种新策略，从蛋白质冠层工程到调节补体通路、抑制巨噬细胞摄取、利用CD47等自身信号，以及模仿生物过程的方法（如借助内源性生物材料）。这些新方法与传统方法的关键区别在于，它们试图主动重新设计或管理纳米粒子与环境的相互作用，而不仅仅是依赖被动隐蔽。

现有文献综述显示，大多数研究主要集中在经典物理化学参数的优化上。然而，对于先进和动态策略的理解仍存在显著空白。利用与血液生物成分的可控相互作用的方法较少被系统探讨。主要问题不再是“如何隐藏纳米粒子使其不可见？”而是“如何设计纳米粒子使其与血液生物系统相互作用、适应并最终发挥更有效的生物学作用？”此外，如何通过抑制破坏性机制（如巨噬细胞屏障、补体激活或肾脏清除）来精细调节生物相互作用，从而增强纳米粒子的循环？本文通过讨论开发长循环系统的新方法来填补这一空白。

部分摘录

纳米粒子从血液中清除的原理

白细胞是清除血液中病原体和颗粒的第一道防线。这些细胞通过吞噬细胞表面受体识别纳米粒子[12]。纳米粒子注入血液后，会立即被一层生物分子蛋白质冠层包裹[13]，该冠层根据颗粒的组成和物理化学特性表现出促进或抑制吞噬细胞摄取的作用

PEG化

经过PEG化处理的纳米材料具有较低的血液蛋白沉积、免疫系统逃逸能力、延长的循环半衰期、被动靶向能力和更广泛的器官分布[20]。聚乙二醇（PEG）是一种非离子聚合物，可溶于水和有机介质。这种聚合物通常被认为是生物相容的、可生物降解的、无毒且不会引起免疫反应的。FDA也将PEG归类为“一般认为安全”（GRAS）[21]。

注射较大剂量的小纳米粒子以“穿透”中等浓度的抗体

通过计算每个PEG化化合物上的抗PEG抗体数量来估计ABC事件（无、中等或强烈）的概率[31]（图2C）。

变色龙式纳米粒子

优化物理化学性质以在长期循环和肿瘤部位渗透之间找到合适的平衡仍然是药物递送和成像领域的主要挑战。变色龙式递送系统可以通过实现长期循环同时增强渗透和靶向能力来提供有前景的解决方案。这些系统在循环过程中保持不活跃状态，因为它们的细胞和组织内化能力较低，但它们仍能实现一定的渗透效果

MPS阻断策略

MPS阻断涉及选择性地消耗或阻断巨噬细胞（尤其是库普弗细胞），以延缓治疗用纳米粒子从血液中的清除[73]。巨噬细胞阻断可以通过给药如载有氯龙酸盐的脂质体（Clodrosome）来消除巨噬细胞，从而在注射治疗性纳米粒子之前实现这一目标。例如，Clodrosome的使用使100纳米纳米粒子的血液循环时间延长了13倍（从0.64小时延长到8.00小时）

讨论与未来展望

许多纳米医学策略旨在解决纳米粒子血液半衰期短的问题。这些努力已经取得成功，现在已有基于纳米技术的递送系统能够在血液中循环数小时甚至数天，为靶向、治疗和成像提供了可能。纳米医学的成功需要在纳米粒子的隐蔽性和交互性表面之间取得精确平衡。虽然隐蔽性对于逃避免疫系统至关重要，

结论

最佳的血液循环时间是基于纳米技术的递送系统的最重要属性。没有这一属性，纳米粒子将无法发挥其功能。传统的纳米医学方法在提高纳米粒子在血液中的停留时间方面取得了一些显著进展。这一成就表明，循环时间、靶向效率和治疗效果之间的相互作用需要细致的理解和设计

数据可用性

未生成任何研究数据。

作者贡献声明

Roya Salehi：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、监督、项目管理、资金获取、数据分析、概念构思。Donya Shaterabadi：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。Babak Negahdari：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、监督、数据分析、概念构思。Amir Zarebkohan：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。Mohammad Reza Kandi：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化。

资助

本工作已在塔布里兹医科大学注册，注册号为64844

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢塔布里兹医科大学的支持（资助编号64844）。

Mohammad Reza Kandi于2017年在德黑兰大学获得纳米生物技术硕士学位，目前是塔布里兹医科大学医学纳米技术专业的博士候选人。他的研究重点是癌症纳米医学的合理设计。