综述：咖啡酸及其衍生物作为多功能抗癌剂：从作用机制到临床应用前景

《PharmaNutrition》：Caffeic acid and its derivatives as multifunctional anticancer agents: From mechanisms to clinical prospects

咖啡酸（CA）通过抗氧化/促氧化双重机制抑制癌细胞增殖、诱导凋亡、抑制转移及逆转耐药性，其衍生物CAPE与化疗药协同增效，但生物利用度低需纳米递送系统改善，临床研究尚处于早期阶段。

阿莫尔·帕蒂尔|杜尔加查兰·巴格瓦特

印度科尔哈普尔，莫雷瓦迪，奇特拉纳加里附近，巴拉蒂维迪亚佩斯药学院药学系，邮编MS 416013

摘要

咖啡酸（CA）是一种天然存在的酚类化合物，存在于咖啡、水果、蔬菜和草药中。它通过多种生物学机制表现出显著的抗癌潜力。在健康细胞中，CA具有抗氧化作用；而在癌细胞中，它则表现出促氧化作用，从而促进细胞毒性。CA通过抑制Bcl-2、释放细胞色素c和激活caspase来诱导细胞凋亡。此外，它通过下调Snail和基质金属蛋白酶来抑制肿瘤转移，并通过抑制外排泵活性来对抗多重耐药性。CA的衍生物咖啡酸苯乙酯（CAPE）也具有这些特性，并且与他莫昔芬和多柔比星等化疗药物具有协同作用。尽管有令人信服的临床前证据，但由于CA的生物利用度低和代谢速度快，其临床应用仍然受到限制。目前正在探索创新的药物递送策略，包括纳米颗粒、脂质体和靶向系统，以克服这些挑战。针对癌症的早期临床试验正在进行中，研究CA作为潜在的辅助治疗剂或化疗增敏剂的作用。虽然临床数据仍然有限，但CA作为癌症治疗中的整合成分具有很大的潜力，值得在精心设计的临床研究中进一步研究。

引言

癌症在全球范围内具有惊人的高发病率，是最常见的死亡原因之一[1]。传统的癌症治疗方法包括手术切除、化疗和放疗。然而，这些方法具有较高的不良反应风险，并且疗效有限。这些疗法可能导致全身毒性，如骨髓抑制、胃肠道紊乱、肝毒性和心脏损伤。此外，肿瘤异质性和耐药性的出现降低了药物干预的成功率[2]。虽然手术通常是必要的，但它会导致较高的发病率和死亡率，从而对患者的整体生活质量产生负面影响。

鉴于这些挑战，需要寻找具有更好生存率和生活质量结果以及最佳治疗效果的替代疗法。在这种情况下，使用天然来源的生物活性化合物的传统医学方法提供了一个有前景的辅助或替代方案。这些方法在许多亚洲国家是常见的医疗实践[3]。生物活性化合物可以从天然来源中提取，主要是植物。次级代谢物是结构复杂的分子，能够与多种分子靶点相互作用。天然来源的生物活性化合物已显示出强大的抗癌特性，越来越受到药物发现和药理学研究的重视[2]。

在各种生物活性化合物中，咖啡酸（CA）近年来因其抗癌特性而受到关注。图1展示了其多种药理特性。CA是一种酚类酸，广泛存在于植物性来源中，如水果、谷物、茶叶、咖啡、香料和蔬菜[4]。它通常从咖啡豆中提取和纯化。CA对多种肿瘤具有抗癌活性。作为一种抗氧化剂和抗炎剂，CA有助于减轻氧化应激并防止活性氧引起的DNA损伤[5]。CA通过抑制与癌症进展相关的致癌组蛋白去甲基化酶（HDM）基因的表达来发挥抗癌作用。此外，它还具有一系列药理活性。

这些活性表明CA在肿瘤学中具有化学预防和治疗的潜力。CA不仅有助于癌症预防，还能使恶性细胞对常用的化疗药物更加敏感，从而解决耐药性问题。尽管有越来越多的临床证据支持CA的抗癌效果，但全面的综述仍然有限。大多数研究仅探讨了孤立的途径或特定类型的癌症，缺乏跨模型的综合分析。解决这些知识空白可能会加速其在肿瘤学中的临床应用。本综述探讨了咖啡酸的抗癌特性，重点关注其在减轻氧化应激、调节炎症、诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抗血管生成和抑制转移方面的作用。此外，还探讨了受CA影响的分子信号通路。我们旨在提供来自体外、体内和临床研究的最新证据。

咖啡酸的来源和化学性质

咖啡酸是一种天然生物活性物质，常见于咖啡豆和茶叶中。除此之外，所有植物都能产生咖啡酸。它还存在于苹果、草莓、梨和葡萄等水果中，以及生姜、土豆、卷心菜和花椰菜等蔬菜中，以及可可和橄榄油中。其他来源还包括蘑菇、羽衣甘蓝、罗勒、百里香、姜黄、牛至和鼠尾草[6]。咖啡酸是由这些植物作为次级代谢物合成的。其分子式为C9H8O4，是一种含有羟基的羟基肉桂酸。

抗癌机制

咖啡酸通过多种机制发挥抗癌作用（见图2）。首先，在健康细胞中，它具有抗氧化作用；而在癌细胞中则表现出促氧化作用[4]。其抗氧化作用归因于其独特的化学结构——一个芳香环与一个共轭侧链的结合。这种结构可以捕获自由基并使未配对电子失稳[16]。位于侧链对位上的羟基进一步增加了自由基的稳定性。

分子靶点和信号通路

近年来，咖啡酸及其衍生物CAPE因其多方面的抗癌活性而被广泛研究。这些化合物可以调节多种分子靶点，影响癌细胞的增殖、存活、转移和对治疗的反应（见图3）。其中一个主要机制是抑制转录因子NF-κB和STAT3，这些因子在调节炎症、细胞存活和血管生成中起关键作用[41]。通过抑制这些因子，咖啡酸...

体外和体内研究证据

体外研究表明，咖啡酸能够直接抑制癌细胞的存活。在乳腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-468）中，咖啡酸处理导致细胞死亡呈剂量和时间依赖性[48]。从机制上看，这与细胞内活性氧生成增加、caspase-3和caspase-8的激活（涉及内在和外在凋亡途径）以及线粒体膜电位的下降有关。

临床试验证据

尽管临床前体外和体内研究表明咖啡酸及其衍生物在癌症治疗中具有显著潜力，但专门针对人类的临床试验数据仍然相对有限。已发表的证据通常涉及复杂的配方或相关化合物，而不是纯咖啡酸作为主要干预措施。例如，一项随机对照试验研究了含有咖啡酸在内的复方中药Fuzheng Jiedu Xiaoji（FZJDXJ）[56]。

挑战与未来方向

将咖啡酸应用于有效的临床治疗面临重大障碍。主要挑战在于其生物利用度和代谢速度。虽然游离形式的咖啡酸吸收效率较高，但其酯化形式（常见于食物来源）吸收较差。此外，即使被吸收的游离咖啡酸也会迅速代谢并通过尿液排出，导致血浆半衰期较短。这需要频繁给药以维持治疗浓度，给实际应用带来困难。

结论

咖啡酸是一种广泛可获得的天然酚类化合物，具有显著的抗癌潜力，这一点得到了大量临床前研究的支持。其多方面的作用机制包括调节氧化应激（在正常细胞中起抗氧化作用，在癌细胞中可能具有促氧化作用）、抑制炎症（抑制NF-κB和COX-2）、诱导细胞凋亡、抑制关键激酶（Fyn、MEK1、TOPK）、抑制与转移相关的酶（MMPs）以及可能克服多重耐药性。

伦理问题

本研究未涉及人类参与者、动物或需要伦理批准的任何数据收集。

参与同意

本研究未涉及人类参与者。

出版同意

本研究未涉及人类参与者或个人数据。

资金支持

本研究未接受任何资金或财务支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。

致谢

我们感谢巴拉蒂维迪亚佩斯大学对本研究的支持。