MCH神经元调控伏隔核多巴胺释放：揭示食物奖赏学习的新机制

《Neuropsychopharmacology》：Modulation of accumbens dopamine by MCH neurons during learning and consummatory behavior

本研究针对现代高热量食物与广告环境下，感觉线索-奖赏关联易引发过度进食及代谢疾病的问题，通过高时空分辨率光纤记录技术，揭示了外侧下丘脑/未定带（LH/ZI）MCH神经元与伏隔核（NAc）多巴胺（DA）系统在食物奖赏学习中的协同激活与双向调控机制。结果发现，MCH神经元活动与NAc内侧壳（mNAcSh）的DA释放在进食和奖赏预测线索响应中同步发生，且MCH系统可双向调控DA释放。该研究为理解享乐性进食的神经环路机制提供了新视角，对肥胖等代谢疾病的干预策略具有启示意义。

　　

在现代社会中，无处不在的食物广告与高热量食品的易得性，使得环境线索与奖赏性食物之间的关联极易引发过度进食，导致肥胖、糖尿病等代谢性疾病。这种关联形成的神经机制，尤其是大脑如何整合外部感觉线索与内部状态以驱动进食行为，成为神经科学领域的重要课题。中脑边缘多巴胺系统在奖赏预测学习中的作用已被广泛认识，而表达黑色素聚集激素的神经元近年来被证实参与享乐性进食的调控。然而，MCH系统与多巴胺系统在体相互作用的高时空动态特性及其在食物动机行为中的功能耦合尚不明确。

为阐明这一问题，来自密歇根大学的研究团队在《Neuropsychopharmacology》上发表论文，利用光纤光度法技术，在自由进食和食物动机的帕夫洛夫条件反射任务中，同步记录了小鼠外侧下丘脑/未定带MCH神经元的钙活动与伏隔核不同亚区的多巴胺释放动态。研究发现，在进食行为中，多巴胺释放先于MCH神经元活动；而在奖赏预测性线索响应中，MCH神经元的激活早于多巴胺系统。此外，通过化学遗传学抑制MCH神经元或药理学阻断MCH受体1，可增强mNAcSh的多巴胺释放；相反，光遗传学激活投射至mNAcSh的MCH神经末梢也能瞬时增强多巴胺释放。这些结果首次在体证实了MCH与多巴胺系统在食物奖赏学习中的共激活现象，并揭示了MCH系统对伏隔核多巴胺释放的双向调控能力。

研究团队运用了多项关键技术：包括在MCH-Cre转基因小鼠中进行靶向病毒注射，利用光纤光度法同步记录GCaMP（钙指示剂）标记的MCH神经元活动与dLight1.1/GRAB-rDA（多巴胺传感器）标记的多巴胺动态；通过视频行为分析精确标记进食时段；采用帕夫洛夫条件反射范式（听觉线索-食物颗粒配对）研究学习过程中的神经响应演变；并结合化学遗传学、光遗传学及MCHR1拮抗剂注射等方法进行功能增益与缺失实验。

MCH和中脑边缘DA系统对离散食物奖赏产生响应，并在进食过程中相关

研究人员发现，无论是MCH神经元还是多巴胺系统，均在离散食物奖赏消耗时被瞬时激活，而对非食物物体（垫料）则无显著响应。在自由进食过程中，MCH活动与mNAcSh多巴胺释放动态存在中度相关性，并且在3-7赫兹频段，进食期间多巴胺释放的相位相对于MCH活动前移。

MCH系统在帕夫洛夫条件反射早期即对食物预测线索产生响应

在帕夫洛夫学习任务中，伏隔核核心区的多巴胺释放动态表现出经典的奖赏预测误差特性：随着学习进行，对线索的响应逐渐出现并增强，而对奖赏本身的响应减弱。相比之下，MCH神经元在训练极早期（部分动物在最初5次配对内）即对线索产生小而明确的响应，且该响应在整个学习过程中保持稳定，不呈现典型的预测误差模式。同步记录进一步证实，MCH对线索的响应早于多巴胺系统响应的发展。

抑制MCH系统不能阻断帕夫洛夫条件反射中mNAcSh DA对线索响应的出现

慢性阻断MCH神经元的谷氨酸释放或每日拮抗MCHR1，并未完全阻止mNAcSh多巴胺对线索响应的出现，但MCHR1拮抗似乎降低了任务参与度，可能延迟了学习速度。

MCH系统的急性操作展示了对mNAcSh DA释放的双向调控

化学遗传学抑制MCH神经元或急性拮抗MCHR1均能增强晚期学习中的多巴胺释放（尤其在奖赏响应时）。相反，在训练好的小鼠中，光遗传学激活mNAcSh区的MCH末梢（与线索或奖赏配对）也能瞬时增强多巴胺释放。这表明MCH肽可能通过G_i/o信号通路在VTA多巴胺神经元水平产生紧张性抑制，而MCH神经元释放的谷氨酸则可能在NAc快速增强多巴胺释放。

研究结论与讨论部分强调，MCH与多巴胺系统在食物奖赏学习和消耗行为中存在功能耦合。MCH神经元对奖赏预测线索的早期响应可能为多巴胺响应的塑造提供初始信号。MCH系统并非帕夫洛夫条件反射中多巴胺动态出现的必要条件，但能通过肽能抑制和谷氨酸能兴奋的双重机制双向调控伏隔核多巴胺释放，从而可能增强任务参与度和促进进食行为。这项工作深化了对享乐性进食神经环路的理解，为针对MCH系统治疗病理性进食行为提供了理论依据。然而，MCH对多巴胺释放的相位性调控作用及其在伏隔核中型多棘神经元上的突触后整合效应，仍有待未来研究揭示。