《Scientific Reports》：D-mannose alleviates rotenone-induced PD mouse model through microbiota-gut-brain axis
编辑推荐：
本研究针对帕金森病（PD）缺乏有效疾病修饰疗法的临床困境，探索了天然单糖D-甘露糖通过菌群-肠-脑轴发挥神经保护效应的新机制。研究人员通过构建鱼藤酮诱导的PD小鼠模型，发现D-甘露糖干预不仅能显著改善运动功能障碍和胃肠动力异常，还能重塑肠道菌群结构，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路介导的神经炎症，为PD的靶向治疗提供了新型营养干预策略。
当大脑中的多巴胺神经元开始悄无声息地死亡，帕金森病的魔爪便逐渐显现——患者不仅会出现手脚抖动、动作迟缓等运动症状，还常被便秘、恶心等肠胃问题困扰。更令人担忧的是，当前所有药物都只能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。近年来，科学家们将目光投向了连接肠道与大脑的隐秘通道——菌群-肠-脑轴，发现肠道菌群的紊乱可能通过这条“高速公路”向大脑传递危险信号，加速神经退行病变。
在这项发表于《Scientific Reports》的创新研究中，山东大学齐鲁医院（青岛）与山东省立医院的研究团队另辟蹊径，将一种常见的膳食补充剂——D-甘露糖推上了对抗帕金森病的舞台。这种天然单糖不仅安全性高，还能巧妙调节肠道微环境。研究人员给小鼠连续四周喂食鱼藤酮（一种能穿透血脑屏障的神经毒素）构建帕金森病模型，随后进行两周的D-甘露糖干预。结果发现，饮用D-甘露糖水的小鼠不仅体重下降得到缓解，在转棒实验、悬垂实验等行为测试中也表现更优，其肌肉协调能力和运动速度显著提升。
为揭示背后的机制，研究团队运用了多组学技术：通过16S rRNA测序解析肠道菌群构成，免疫荧光染色观察黑质区多巴胺神经元存活情况，蛋白质印迹法检测TLR4/MyD88/NF-κB通路关键蛋白表达，同时结合实时荧光定量PCR分析炎症因子水平，并采用酶联免疫吸附测定检测脂多糖浓度。这些技术手段系统揭示了D-甘露糖如何通过菌群-肠-脑轴发挥保护作用。
D-甘露糖恢复多巴胺能神经元功能并抑制神经炎症
免疫荧光结果显示，鱼藤酮模型小鼠黑质致密部（Substantia Nigra, SN）的酪氨酸羟化酶（Tyrosine Hydroxylase, TH）阳性神经元数量锐减，而星形胶质细胞标志物GFAP和小胶质细胞标志物Iba-1阳性细胞显著增加。D-甘露糖治疗不仅使TH+神经元数量回升，还有效抑制了神经胶质细胞的过度活化。同时，促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表达水平在D-甘露糖干预后明显下降，证实其通过减轻神经炎症保护多巴胺能神经元。
D-甘露糖改善肠道屏障功能与炎症状态
研究发现在肠道层面，D-甘露糖同样展现出强大修复能力。鱼藤酮导致小鼠结肠缩短、胃肠传输时间延长，而D-甘露糖有效逆转这些功能障碍。组织学检查显示，D-甘露糖治疗组结肠黏膜损伤评分显著降低，紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-5）表达回升，说明肠道物理屏障得到修复。更关键的是，肠道内脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）浓度在D-甘露糖干预后大幅下降，阻断了肠道毒素入血的关键环节。
D-甘露糖重塑肠道微生物群落结构
菌群分析表明，鱼藤酮暴露导致肠道微生物α多样性显著降低，而D-甘露糖治疗使菌群丰富度恢复至接近正常水平。主成分分析（PCA）显示三组样本明显分离，且在属水平上，D-甘露糖显著逆转了鱼藤酮引起的疣微菌科（Verrucomicrobiaceae）等菌群的异常增殖，使整体菌群结构向健康状态回归。
D-甘露糖通过TLR4/MyD88/NF-κB通路抑制系统性炎症
机制探索发现，鱼藤酮模型小鼠血清和黑质区LPS水平升高，激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）及其下游髓样分化因子88（Myeloid differentiation primary response protein 88, MyD88），进而促进核因子κB（Nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路活化。D-甘露糖治疗显著降低TLR4、MyD88、磷酸化IkB-α和NF-κB蛋白表达，证实其通过阻断TLR4/MyD88/NF-κB信号轴抑制神经炎症。
这项研究首次阐明D-甘露糖可通过调控菌群-肠-脑轴多靶点改善帕金森病病理进程。其创新性在于将膳食营养干预与神经系统疾病治疗相结合，不仅为帕金森病的防治提供了新思路，更凸显了菌群-肠-脑轴作为治疗靶点的临床转化潜力。未来研究可进一步探索D-甘露糖在人类帕金森病患者中的疗效，推动这种安全易得的天然物质走向临床应用。
